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1、4.1 两组患者中医症状总疗效比较. 164.2 两组患者治疗前后中医症状记分分布组内比较. 174.3 两组患者治疗后中医症状记分分布组间比较. 185 两组患者血清 MMP-2 含量变化 . 18讨论. 191. UA 的发病机制及基质金属蛋白酶-2（MMP-2）在 UA 发病中的作用 . 192. 注射用丹参多酚酸盐对基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的影响. 203. 注射用丹参多酚酸盐治疗心血瘀阻型 UA 临床研究结果分析 . 21结论. 23参考文献. 24致谢. 27附录 1 知情同意书同意签字页. 28附录 2 注射用丹参多酚酸盐治疗不稳定性心绞痛的临床研究. 29附录 3 综述
2、. 49摘摘要要目的：观察注射用丹参多酚酸盐治疗心血瘀阻型不稳定性心绞痛(UAP)的临床疗效，并检测治疗前后血清基质金属蛋白酶-2( matrix metalloproteinases-2 ，MMP-2)水平变化，从而初步探讨其治疗心血瘀阻型不稳定性心绞痛的作用机制。方法：80 例心血瘀阻型不稳定性心绞痛患者，随机分为治疗组(n=40)和对照组(n=40)，对照组给予硝酸甘油、硝苯地平缓释片、调脂药物和控制心律失常等基础常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用注射用丹参多酚酸盐（上海绿谷制药）：200mg 注射用丹参多酚酸盐加入 250mL 的 5%葡萄糖注射液静脉滴注，每日 2 次，两组疗程均为
3、 2w。临床疗效观察心绞痛症状、含服的硝酸甘油量、心电图及中医证状指标；同时治疗前后各采集空腹静脉血 5ml，采用 ELISA 法检测血清 MMP-2 浓度。结果：1. 治疗组和对照组治疗后心绞痛改善总有效率分别为 86.49%和 60.53%（P0.05)，说明两组具有可比性，见（表 1-3）。1.1 两组患者性别比较表 1 两组患者性别构成比较组别治疗组对照组例数（n）4040男（%）24（57.5%）21（52.5%）女（%）16（42.5%）19（47.5%）由上可知，经 2 检验，两组患者性别方面比较，无统计学意义（P0.05），具有可比性。1.2 两组患者年龄、心率、血压比较表 2
4、 两组患者年龄、心率、血压比较（xs ）组别例数（n） 年龄（岁） 心率（次/分） 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg）治疗组对照组404057.438.29 72.807.5856.188.30 75.156.42135.705.96137.307.5483.984.7182.734.77由上可知，经 t 检验，两组患者年龄、心率、血压方面比较，无统计学意义（P0.05）具有可比性。1.3 两组患者病程分布比较表 3 两组分布病程分布比较（年）分组治疗组对照组例数（n）40400.05），具有可比性。14结果2 两组患者心绞痛疗效比较2.1 两组患者心绞痛总疗效比较两组患者治疗后心绞痛总疗
5、效比较，治疗组心绞痛改善总有效率较对照组高，差异有统计学意义(P0.05)，具有可比性。治疗后，两组心绞痛发作频率、持续时间均较治疗前明显下降(P0.05），具有可比性。治疗后，两组患者硝酸甘油用量均较治疗前明显减少(均P0.05)，且治疗组在减少硝酸甘油用量方面优于对照组，差异有统计学意义(P0.05)，见（表6）。表6 两组治疗前后硝酸甘油用量比较（xs ）片/周组别治疗组对照组例数3738治疗前6.650.796.530.80治疗后2.030.55*#3.290.61*与本组治疗前相比，*P0.05；与对照组治疗后相比，*#P0.05），见（表11）。表11 两组治疗后中医症状记分分布组
6、间比较主要症状分级（分）试验组（n=37）n %对照组（n=38）n %ZP胸疼0821.622718.421胸闷心悸24602460246272072010020152072.9735.405018.91954.05427.027054.05440.5415.4050256072011021143065.79015.789018.42152.63228.947055.26336.8427.8950-1.026-0.5180.0000.3050.8741.0005 两组患者血清 MMP-2 含量变化两组患者治疗后MMP-2均较治疗前显著降低，差异具有统计学意义（均P0.05），且治疗组比对照组
7、组降低更明显（P0.05），见（表12）。表12两组治疗前后血清MMP-2测定组别例数（n）MMP-2（ng/ml ）治疗组对照组3738治疗前治疗后治疗前治疗后52.182.0431.471.00*51.732.6236.851.31*#与本组治疗前相比，*P0.05；与对照组治疗后相比，*#P0.0518讨讨论论1.UA 的发病机制及基质金属蛋白酶-2（MMP-2）在 UA 发病中的作用研究认为 UA 的不稳定性主要取决于其冠脉病变本身的不稳定，其发病机制比较 复杂，主要原因有斑块破裂及血栓形成、冠脉痉挛、斑块因脂质浸润而急剧增大使管腔狭窄明显加重、斑下滋养血管破裂造斑块内皮下出血挤压管腔
8、，阻塞血流使心绞痛加重等。从目前研究发现冠脉斑块的突然破裂是 UA 发作的主要原因， 在冠状动脉粥样硬化斑块形成基础上，各种促斑块破裂因素使斑块破裂，从而继发血栓形成、内皮功能障碍及冠脉痉挛，引起短暂冠脉血流减少，最终导致心肌缺血事件发生10。因此，UA 的发生更取决于斑块的易损性而非斑块的大小，积极稳定动脉粥样硬化斑块，对于控制 UA、减少心肌梗死发生有重要意义。研究发现易破裂者斑块主要有以下几个特征11：斑块内胆固醇酯含量高，脂质核所占比率较大；纤维帽薄，纤维帽的重要作用在于能防止动脉腔内的血液与纤维帽下的组织接触，一旦接触 ，纤维帽下富含脂质的组织迅速激活凝血系统而形成血栓。纤维帽越薄，
9、周围压力越大，越容易破裂。多数情况下，纤维帽肩部最薄且巨噬细胞最多，因此肩部的纤维帽的最容易破裂；大量的炎症细胞浸润。这3个因素促使斑块变脆，当外部机械的或血流动力学作用于斑块，最终致使斑块破裂。 其中，纤维帽的厚度和胶原的含量对于斑块的稳定性有着重要的作用。斑块纤维帽的主要成分是由血管平滑肌细胞合成和分泌的细胞外基质，主要有各种胶原纤维和弹性蛋白。正常情况下细胞外基质处于不断产生和降解的动态平衡中。而胶原的合成受损或降解加速皆可削弱纤维帽，使斑块变得不稳定。细胞外基质的降解主要有3 个途径，MMPs与其他降解细胞外基质的酶相比，其对基质有广泛的降解作用，是调节细胞外基质动态平衡的最重要的酶系
10、。正常情况下血管平滑肌细胞微量表达的MMPs 与组织型金属蛋白酶抑制物处于平衡状态，然而在一些炎性细胞因子的作用下，导致细胞外基质降解增，纤维帽强度减弱，斑块变得易损。基质金属蛋白酶MMPs是锌离子依赖的蛋白酶家族，是一类含有Zn2+、活性依赖Ca2+的结构高度同源的内肤酶的总称。目前已经发现20多个MMPs家族成员12。根据底物不同MMPs可分为胶原酶、基质溶解酶、膜型基质金属蛋白酶、明胶酶和其他类型等。MMPs能够降解胶原和细胞外基质，能够水解蛋白、参与肿瘤细胞侵袭和转移、参与细胞生长及凋亡、参与血管的形成及血管重构等作用13-15。MMPs能够与细胞外基质结合，降解细胞外基质，促使单核细
11、胞及平滑肌细胞迁移，进而导致斑块纤维帽降解和斑块破裂16，其家族中的明胶酶中的MMP-2和MMP-9在急性冠脉综合症发生发展中具有重19注射用丹参多酚酸盐对不稳定型心绞痛（心血瘀阻型）疗效及血清 MMP-2 的影响要作用17。MMP-2是其家族总分布最为广泛的酶，属于明胶酶，可降解多种胶原，副纤维蛋白、弹性蛋白等。型胶原粥样斑块基底膜和纤维帽的重要组成部分，MMP-2对其降解促进中膜内平滑肌细胞向内膜迁移17-18，导致不稳定斑块的19-20。氧自由基具有促进MMP-2合成的作用，巨噬细胞是氧自由基的重要来源21，它们在粥样斑块内聚集势必增加氧自由基的产生，从而促进MMP-2的分泌和活性，这也
12、是引起斑块不稳定、甚至破裂的重要原因之一。近年来，人们逐渐认识到可降解细胞外基质的基质金属蛋白酶在心血管重塑中扮演着非常重要的角色22-26。Kai27等首次发现急性冠脉综合症患者血清MMP-2的浓度明显高于稳定型心绞痛患者和健康人群，提示血清MMP-2水平与斑块不稳定性密切相关；刘春辉等28研究也显示UAP患者血清MMP-2水平明显高于稳定型心绞痛（SAP）患者和健康人群；同时有实验证明MMP-2及基质金属蛋白酶组织抑制物TIMP-2共同协调细胞外基质的降解和合成，在斑块生长过程中，二者表达的不平衡使同一斑块的不同部位的稳定性可能发生变化29；MMP-2也可以通过介导血管新生在动脉粥样硬化斑块不稳定中发挥重要作用30。MMP-2已经被多项前瞻性研究证实是心血管病患者在未来一段时间内发生心血管事件的强烈预测指标。血清 MMP-2 水平升高预示冠心病患者体内可能存在着不稳定斑块，必须加强各种干预手段。如果药物可以减少 MMPs 的分泌，将稳定粥样斑块，改善 UAP 的预后31。以往的研究32显示他汀类药物能减少冠脉突发事件，除其降脂效应外， 他汀类药
