化学制药工艺学实验讲义

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1、- 1 -化学制药工艺学实验讲义前 言制药工艺学是一门实践性很强的学科，其实验是依据制药工艺学教学大纲及实验大纲的要求编写而成，目的是通过实验加深对制药工艺学的基本理论和基本实践操作的理解，掌握药物制备工艺条件筛选的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理咋药物制备中的应用，并培养学生理论联系实际的作风，实事求是、严格认真的科学态度与良好的工作习惯。由于时间仓促，限于作者水平，书中难免有欠妥、不当之处，敬请广大读者和同仁提出宝贵意见。编者2012 年 3 月学校：四川理工学院学校：四川理工学院院系：化学与制院系：化学与制药药工程系工程系姓名：姓名：Xiaosinger电话电话：

2、 ：15196001827邮箱：- 2 -目 录实验一 阿司匹林的制备工艺3实验二 扑热息痛制备工艺6实验三 苯乐来制备工艺8实验四 水杨酰苯胺制备工艺10实验五 苯佐卡因制备工艺13实验六 苦杏仁酸制备工艺15实验七 巴比妥制备工艺18实验八 地巴唑制备工艺21实验一 阿司匹林的制备工艺- 3 -阿司匹林（aspirin） ，化学名为 2-乙酰氧基苯甲酸，为解热镇痛药，用于治疗感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。化学结构式如下：OOHOO阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp135140，易溶

3、于乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。一 实验目的1、掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作；2、熟悉搅拌机的安装及使用方法。3、掌握水杨酸的限量检查方法。 二 实验原理OOHOOOHOHO(CH3CO)2OH2SO4+ CH3COOH三 实验材料与设备1 1、 实验设备与仪器实验设备与仪器恒温水浴锅、红外灯、熔点仪、电子分析天平、真空泵、托盘天平、机械搅拌器、球形冷凝管、100mL 三口烧瓶、电热套、布氏漏斗、滤纸、抽滤瓶、100mL 圆底烧瓶、烧杯（250mL，500mL、1000mL） 、温度计、量筒、移液管（1 mL） 、容量瓶（100 mL、1000 mL） 、吸耳球、滴管、称样纸、药匙

4、。2 2、 实验试剂实验试剂水杨酸、浓硫酸、乙醇、冰醋酸、醋酸酐、浓盐酸、活性炭、硫酸铁胺、去离子水3 3、 实验前准备实验前准备- 4 -硫酸铁胺指示液的配制：取硫酸铁胺 8g 加水 100 mL 使溶解即得。稀硫酸铁胺溶液的配制：取 1mol/L 盐酸溶液 1 mL，加硫酸铁胺指示液 2 mL后，加适量冷水，制成 100 mL 溶液，摇匀。水杨酸对照品的配制：精密称取水杨酸 0.1g，加少量水溶解后，加入 1mL冰醋酸，摇匀。加适量冷水，制成 1000mL 溶液，摇匀。精密吸取 1mL，加入1mL 乙醇，48mL 水及 1mL 新配制的稀硫酸铁胺溶液，摇匀。 四 实验步骤1 1 、水杨酸酯

5、化、水杨酸酯化在装有搅拌及球形冷凝器的 100mL 三口瓶中，依次加入水杨酸 10g，醋酐14mL，浓硫酸 5 滴。开动搅拌机，置油浴加热，待温度升至 70时，维持在此温度反应 30 分钟。停止搅拌，稍冷，将反应液倾入 150mL 冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。2 2 、阿司匹林精制、阿司匹林精制将所得粗品置于附有球形冷凝器的 100mL 圆底烧瓶中，加入 30mL 乙醇，于水浴加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性炭回流脱色 10 分钟，趁热过滤。将滤液慢慢倾入 75mL 热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇

6、洗涤，压干，置于红外灯下干燥（干燥时温度不超过 60为宜） ，测熔点，计算收率。3 3、水杨酸限量检查、水杨酸限量检查取阿司匹林 0.10g，加乙醇 1mL 溶解后，加冷水适量，制成 50mL 溶液。立即加入 1mL 新配制的稀硫酸铁胺溶液，摇匀；30s 内如显色，与对照品比较不得更深，水杨酸的限量为 0.1%。 五 注意事项（1） 水杨酸应当预先干燥，醋酸酐也应是新蒸的并且纯度较高；取用浓硫酸、醋酸酐的量筒和反应器也应干燥。（2） 醋酸酐具有催泪性和腐蚀性，取用时必须带乳胶手套并在通风橱中进行，不慎沾上时应及时用大量清水冲洗。（3） 反应温度不宜过高，时间也不要太长，否则会增加副产物的生成。

7、（4） 用溶剂重结晶时溶液不宜加热过久，也不宜采用高沸点溶剂，因为乙酰水杨酸容易受热分解。（5） 乙酰水杨酸受热后溶液分解，分解温度为 128135，熔点较难测定，在测定熔点时，可以先将载体加热到 120左右后再放入样品测定。（6）水杨酸原料中可能混有苯酚等杂质，在制备阿司匹林过程中会产生乙酰苯酯和阿司匹林苯酯，它们在碳酸钠中不溶，故应检查阿司匹林在碳酸钠中- 5 -的不溶性杂质。（7）在制备过程中，会由于反应不完全而带入未反应的水杨酸；在成品储存过程中也会发生酯基的水解而产生水杨酸。水杨酸的存在不仅增加对人体胃肠道的刺激，而且还较易氧化成一系列醌式有色物质，这是阿司匹林不稳定变色的主要原因。

8、 六 思考题（1） 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？（2） 本反应可能发生哪些副反应？产生哪些副产物？（3） 阿司匹林产品精制选择溶媒的依据是什么原理？（4） 讨论反应终点控制的原理及目的。（5） 写出自己在实验中的一些体会，为了提高产品纯度和产率可以进行哪些改进？- 6 -实验二 扑热息痛制备工艺扑热息痛（paracetamol） ，化学名为 N-（4-羟基苯基）-乙酰胺，又称醋氨酚（acetahophen） ，是常用的解镇痛药，临床上用于发热、头疼、神经痛、痛经等。结构式如下：NHHOO扑热息痛为白色结晶或结晶性粉末，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，微溶于水。Mp168172。一 实验目

9、的1、掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。2、掌握酰化反应的原理和分馏柱的作用及操作。 二 实验原理NHHOOOHNH2CH3COOH + H2O三 实验材料与设备1 1、 实验设备与仪器实验设备与仪器冰箱、恒温水浴锅、电热鼓风干燥箱、熔点仪、电子分析天平、真空泵、托盘天平、布氏漏斗、滤纸、抽滤瓶、100mL 圆底烧瓶、刺形分馏柱、尾接管、锥形瓶、烧杯（250mL，500mL、1000mL） 、温度计、量筒、滴管、称样纸、药匙2 2、 实验试剂实验试剂对氨基酚、冰醋酸、活性炭、亚硫酸钠、去离子水3 3、实验前准备、实验前准备所有玻璃仪器烘干 四 实验步骤1 1、 制备扑热息痛粗品制备扑热息痛粗

10、品于 100mL 圆底烧瓶中加入 10.0g 对氨基酚，14mL 冰醋酸，装一短的刺形分馏柱，其上端装一温度计，支管通过尾接管与接收器相连，接收器外部用冰水- 7 -浴冷却。将圆底烧瓶低压加热并搅拌，使反应物保持微沸状态回流 15 分钟，然后逐渐升高温度，当温度计读书达到 90100之间反应约 0.5 小时，生成的水及大部分醋酸已被蒸出，此时温度计读数下降，表示反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入 40mL 冰水中，有白色固体析出。冷却后抽滤，得扑热息痛粗品。2 2、 精制精制于 100mL 锥形瓶中加入粗品，每克粗品用 5mL 纯水加热使溶解，稍冷后加入粗品重量 1%2%活性炭和 0.5g

11、 亚硫酸钠，脱色 10 分钟，趁热过滤，冷却，析出晶体，抽滤。得扑热息痛精制品，干燥后得扑热息痛。 五 注意事项1、反应阶段所用仪器需干燥后才可以使用。 2、趁热过滤前仪器需预热，防止结晶阻塞。 3、冰醋酸是腐蚀性液体使用时要注意安全。 六、思考题 1试比较冰醋酸、醋酐、乙酰氯三种乙酰化剂的优缺点，工业生产上为何以醋酸为此反应的主要酰化剂？ 2精制产品时选水为溶剂有哪些必要条件？应注意哪些操作上的问题。- 8 -实验三 苯乐来制备工艺苯乐来（benoral） ，俗名扑炎痛，化学名为 2-乙酰氧基苯甲酸-（4-乙酰胺基）苯酯，又名扑炎痛（benorylate） ，是一种新型解镇痛抗炎药，是由阿司

12、匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用，适用于急、慢性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。结构式如下：OOOONOH苯乐来为白色结晶性粉末，无臭无味，不溶于水，微溶于乙醇，溶于丙酮、氯仿。mp174178。一 实验目的1、通过乙酰水杨酰氯的制备，掌握无水操作的技能。2、通过本实验了解拼合原理在药物化学中的应用。3、了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。4、通过本实验了解 Schotten-Baumann 酯化反应原理。二 实验原理SOCl2PyCOOHOCOCH3COClOCOCH3NaONHCOCH3OOOONOH三 实验材料

13、与设备1 1、 实验设备与仪器实验设备与仪器电热鼓风干燥箱、冰箱、恒温水浴锅、电子分析天平、真空泵、托盘天平、机械搅拌器、球形冷凝管、100mL 三口烧瓶、干燥管、布氏漏斗、滤纸、抽滤- 9 -瓶、100mL 圆底烧瓶、烧杯（250mL，500mL、1000mL） 、温度计、玻璃漏斗、量筒、滴液漏斗、胶头滴管、称样纸、药匙2 2、 实验试剂实验试剂氯化钙、氢氧化钠、吡啶、阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、扑热息痛、pH 试纸、95%乙醇、活性炭、3 3、实验前准备、实验前准备所有玻璃仪器烘干 四 实验步骤1 1、 乙酰水杨酰氯的制备（酰氯的制备）乙酰水杨酰氯的制备（酰氯的制备）在装有搅拌器，球形冷凝器

14、（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端接一小漏斗通入盛有氢氧化钠溶液的烧杯中） 、温度计的干燥的100mL 三口瓶中，依次加入吡啶 1 滴，阿司匹林 9g，氯化亚砜 5mL。搅拌并慢慢加热至 65左右反应，搅拌至无气体放出（约 70 分钟） 。反应完毕改成减压蒸馏装置，将反应液倾入干燥的 100mL 滴液漏斗中，混匀，密闭备用。2 2、 苯乐来的制备（酯的制备）苯乐来的制备（酯的制备）在装有搅拌器、滴液漏斗及温度计的 150mL 的三口瓶中，加入扑热息痛8.6g，水 50mL。冰水浴冷至 10左右，在搅拌下于 1015滴加氢氧化钠溶液 18mL（氢氧化钠 3.3g 加 18mL

15、 水配成，用滴管滴加） 。滴加完毕，降温，在 812 之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（乙酰水杨酰氯 9.9g，加入无水丙酮 6mL 混匀，在 20 分钟左右滴完） 。滴加完毕，调至 pH10，控制温度在 2025之间继续搅拌反应 60 分钟，抽滤水洗至中性，得粗品，计算收率。3 3、 苯乐来的精制苯乐来的精制取粗品 5g 置于装有球形冷凝器的 100mL 圆底烧瓶中，加入 10 倍量（W/V）95%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性炭脱色（活性炭用量视粗品颜色而定） ，加热回流 30 分钟，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热） 。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤 2 次（母液回收） ，压干，干燥，得精品，计算收率。 五 注意事项（1）本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验是否成功的关键。在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损害健康，应用碱液吸收。 （2）为了便于搅拌，观察内温，使反应更趋于完全，可适当增加氯化亚砜用量至 67ml。 - 10 -（3）吡啶仅起催化作用，用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。 （4）在反应过程中，注意控制反应