《银杏提取物羟丙基β环糊精包合物的制备及体内有效成分的吸收研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《银杏提取物羟丙基β环糊精包合物的制备及体内有效成分的吸收研究（92页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、硕士学位论文银杏提取物一羟丙基一B 一环糊精包合物的制 备及体内有效成分的吸收研究硕士研究生：刘园指导教师：陈建海教授摘要研究背景和目的环糊精( C D ) 包合技术是近年来制剂新技术研究的热点之一，环糊精包合物有增加药物的溶解度和生物利用度、液体药物粉末化与防挥发、降低药物刺激性和掩盖不良臭味、提高药物稳定性的作用。2 一羟丙基一B 一环糊精( H P - B - C D )是由天然的B C D 与1 ，2 一环氧丙烯缩合而成的亲水性衍生物。与母体环糊精相比，H P B C D 水溶性好，热稳定性高，溶血作用也显著降低。是低毒、有效的药物增溶剂。此外，还用做药物稳定剂和吸收促进剂。银杏( G
2、 i n k g ob i l o b aL ) 是地球上最古老的植物之一，具有独特的药理作用和治疗价值。银杏提取物( G B E ) 在水中属于极微溶解，中国药典规定，水溶性银杏叶提取物的溶解度为室温下1 0 0 0 m l 水中溶解1 9 银杏叶提取物n 1 。G B E 的主要活性成分为黄酮类化合物和萜类内酯。一般黄酮苷元难溶或不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂及稀碱液中。银杏内酯难溶于水。本研究以H P - B _ c D 为包合材料包合G B E ，希望能够利用H P - B - C D 这种新型辅料来达到增大G B E 溶解度，促进吸收，提高生物利用度的效果。主要内容
3、中文摘要包合材料的选择，现在C D 常见的有a 、B 和Y 三种，其中B - C D 空洞分子适中，价格不昂贵，是现在首选的包合材料。H P - B - C D 是由天然B - C D 与1 ，2 一环氧丙烯缩合而成的亲水性衍生物。与母体相比，水溶性好( 为B - C D 的3 8 倍) ，热稳定性高，溶血作用显著降低，是现在运用最广泛的包合材料，所以本试验选择H P - B - C D 作为包合材料，包合药物，达到增加溶解度、提高生物利用度的效果。以E E 为指标，对处方和工艺进行了单因素考察，包括投料质量比、搅拌时间和温度。继而通过正交设计，确定了最优处方和制备工艺：H P - B C D
4、 和G B E质量比为1 ：1 5 ，搅拌时间为6 h ，搅拌温度为5 0 。C 。包合物的制备选用溶液一搅拌方法：称取适量H P B C D 溶于水中，超声3 0 m i n ，将H P - B - C D 溶液和适量银杏提取物置烧杯中，放入磁力加热搅拌器上，5 0 下搅拌6 h ，过滤，6 0 减压真空干燥，固体研磨即得。再通过紫外分光光度方法来测定G B E 中的有效药物成分黄酮的含量，采用乙醚洗脱法，以黄酮的含量来确定包合率( E E ) - - 9 7 9 8 ，载药量( D L ) = 7 9 ；制备包合物后选用相溶解度法( P S D ) 、差示扫描量热法( D S C ) 、红
5、外分光光度法、X 射线衍射法( X R D ) 对包合物进行鉴定。相溶解度曲线法：本试验通过在不同P H 下，以H P - B - C D 浓度为横坐标，黄酮的浓度为纵坐标绘制相溶解度曲线，由相溶解度曲线可知，随着P H 的增大，H P B - c D 对黄酮的增溶效果越好，但是包合作用减小。在P H 不变的情况下，随着H P - B - C D 浓度的增大，G B E黄酮的溶解度逐渐增大。H P B - C D 对G B E 有增溶作用，初步证明包合作用的发生；差示扫描量热法：取H P _ B - C O 、G B E 、G B E H P _ B _ c D 包合物和G B E 和H P
6、- 8 - C O 混合物进行差示热( D S C ) 分析，由D S C 图谱可知，混合物与包合物的峰位不同且峰宽发生变化，初步证明包合物生成。红外分光光度法：分别将H P _ B - C O 、G B E 、G B E - H P - B - C O 包合物、G B E 和H P - B - c D 混合物压片，记录下红外图谱，由红外图谱可知，包合物与混合物图谱明显不同，4 - f “ 峰消失，生成两个新峰，峰强度有改变。初步证明包合物生成，包合作用发生：X 射线衍射法：分别将H P - B - C O 、G B E 、G B E H P - B _ c D 包合物、G B E 和H P
7、B - C D 混合物进行X 射线衍射( X R D ) 进行测定，由X R D 图谱可知，H P - B C D 和G B E 均为无定型非晶体粉末。包合物的图谱U硕士学位论文与混合物图谱相比，峰的位置和测量角度发生改变，并且峰强度较混合物要高，证明包合物有新的物象生成，初步证明包合反应发生。以市售制剂为参比制剂，考察了包合物体外释药规律。结果表明包合物释药明显快于市售制剂。将累积溶出率代入一级动力学、H i g u c h i 方程、N i e b e r g u l l平方根定律、H i x s o n C r o w e l l 立方根定律和W e i b u l l 方程进行拟合，分
8、别得拟合方程。根据R 2 判别拟合优度。W e i b u l l 方程可以最好的拟合本试验包合物体外释药曲线，方程为：l n l n 1 0 0 ( 1 0 0 - Q ) 】= 0 7 9 3 I n t - 1 3 4 5 ( r = 0 9 1 5 ) ，计算包合物的释药半衰期为3 4 3 m i n 。以市售制剂为参比制剂，兔灌胃给药，在不同的时间点兔耳缘静脉取血，研究两种制剂在兔体内的吸收过程。采用H P L C 方法测定经过处理的血浆样品中的槲皮素、山柰素含量。将槲皮素、山柰素含量换算为黄酮含量，绘制药一时曲线，计算药代动力学参数。包合物的T m 戤、C 嗍和A U C o 。分
9、别为1 3 4 4 - 0 0 3 6 h 、3 2 4 1 2 4 - 2 0 2 2 n g m L 和6 3 3 6 9 4 4 - 1 6 7 5 2n g - h m L 。且两制剂T n 似、C n 姒和A U C o 。间均有较显著性差异( P 5 0 ) ，与金纳多注射液相比，所含银杏黄酮成倍提高，萜内酯的量也有所提高，并通过动物实验表明，高纯度银杏黄酮注射液和“金纳多一均能提高记忆力，改善家兔血液流变学，保护缺血再灌注组织，且同剂量下该注射液作用优于“金纳多一。游松掣科1 以芦丁为内标，采用t t P L C 法分析银杏黄酮苷，建立了银杏叶药材、中间体及注射剂中间体的指纹图谱
10、，为银杏叶提取物注射剂的质量控制奠定了基础。1 5 2 G B E 的新型制剂近年来，为了提高病人服药顺应性，降低不良反应，适应不同患者的需要，出现了许多银杏叶提取物的新型制剂，主要有缓释片、缓释胶囊、舌下片、口腔崩解片、咀嚼片、分散片、速释滴丸。G b E 普通片剂服用剂量大，难以持续维持有效血药浓度，而缓控释制剂能降低服药剂量，减少血药浓度波动。吕红等汹1 研制了可持续2 4 h 起效的银杏叶缓释片，并与普通片进行了体外释药动力学的比较，普通片为一级释放，缓释片在2 2 4h 为零级释放，且缓释片释放5 0 的时间为普通片的2 倍，可在较长时间维持有效治疗浓度，较普通片更为安全、有效。银杏
11、总内酯为银杏叶提取物的主要活性成分，刘清飞等“61 自制了银杏总内酯控释小丸，以期维持平稳的血药浓度，初步研究结果表明，稳定性良好。有报道H 7 1 ，将G B E 制成颗粒后，包一层半渗透膜，体外实验表明能满足缓释的要求，且稳定性较未包衣颗粒大大提高。G B E 微囊化后可提高体内、体外的稳定性，保持有效成分抗氧化活性，并使其缓慢释放。加入矫味剂研制的口腔崩解片，该制剂口感好，无沙砾感，在口腔内能迅速崩解，便于病人在无水及不能吞咽情况下服用，提高病人顺应性。速释制剂吸收快、起效快，可用于急救状况。也有将G B E 锘I 成咀嚼片，利于口腔粘膜及消化道迅速吸收，以防治心、脑血管疾病。在处方中加
12、入5 一- 3 0 片质量的崩解剂将G B E 常J J 成分散片，可口服或加水分散后吞服、也可咀嚼或含吮服用，其中的水难溶性成分和易溶性成分均可迅速被分散，从而被机体迅速吸收。G B E 速释滴丸，所得制剂丸重差异小，所含成分量均匀，由于活性成分能以分子状态存在于聚乙二醇( P E G ) 载体材料中，P E G 可阻止已分散的药物再聚集粗化，因此能明显提高有效成分的溶出，改善其吸收。由于已1 4硕士学位论文确定的G B E 的活性成分中，各理化性质的不同，导致吸收机制差异大，目前制剂研究主要存在的问题是促进G B E 有效成分的吸收，提高有效成分的生物利用度，增加药物吸收，从而使得药物疗效
13、更加显著。2 立题背景溶解度是影响药物在体内有效吸收的主要因素之一。G B E 在水中属于极微溶解，中国药典规定，水溶性银杏叶提取物的溶解度为1 9 银杏叶提取物在室温下能溶于1 0 0 0 m l 水中。G B E 的主要活性成分为黄酮类化合物和萜类内酯。一般黄酮苷元难溶或不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂及稀碱液中。银杏内酯不易溶于水，其中银杏内酯B 在水中的溶解度只有O 0 8 m g m l ，口服吸收差。文献报道n 司可以选择合适的辅料作为载体增力n C B E 的溶解度，提高G B E在体内的吸收，从提高生物利用度。环糊精( C D ) 包合技术是近年来制剂新技术研究
14、的热点之一，环糊精包合物有增加药物的溶解度和生物利用度、液体药物粉末化与防挥发、降低药物刺激性和掩盖不良臭味、提高药物稳定性的作用。在天然C D 中，- C O 应用最广，其空间结构适合大多数难溶性药物形成包合物。2 一羟丙基一B 一环糊精( H P - 1 3- C O ) 是由天然的1 3 - C O 与l ，2 一环氧丙烯缩合而成的亲水性衍生物，通过对B - C D的葡萄糖残基2 ，3 ，6 位上的羟基随机羟丙基化，破坏其分子内氢键，使其静脉毒性降低。与母体环糊精相比，H P - B - C D 水溶性好，热稳定性高，溶血作用也显著降低。是低毒、有效的药物增溶剂。此外，还用做药物稳定剂和
15、吸收促进剂。3 本课题创新之处现在用H P _ 1 3 - c D 包合药物的方法非常普遍，用H P - B - C D 包合马蔺子素呻1 ，包合物溶解度增溶了1 3 倍，且马蔺子素稳定性提高。降香挥发油包合物阳刚的溶解度增大了4 l 倍。H P - B - C D 还对女贞叶提取物强订起到了增溶的作用。但是用它包合中药提取物来提高溶解度和生物利用度的非常少。现在对G B E 的研究多停留在普通制剂，将G B E 包合于H P B C D 中，制备成包合物还未有相关的文献报道，1 5第一章绪论所以本课题具有创新性。本实验希望能够利用H 卜1 3 - c D 这种新型辅料来达到增大G B E 溶
16、解度，促进吸收，提高生物利用度的效果。1 6硕士学位论丈第二章银杏提取物一羟丙基一1 3 一环糊精包合物的制备银杏( G i n k g ob i l o b aL ) 是地球上最古老的植物之一，具有独特的药理作用和治疗价值。银杏提取物( G B E ) 是从银杏科银杏属的植物银杏的干燥叶中提取纯化而成的一种淡黄色粉状物质，用于心脑血管疾病的治疗。其主要成分为黄酮类化合物和银杏萜内酯。其中银杏黄酮的主要作用为清除自由基，具有清除超氧阴离子自由基等自由基、抗氧自由基损伤及抗脂质过氧化损伤的作用，为其治疗心血管疾病奠定了基础。银杏内酯是具有高度专署性血小板激活因子( P A F )受体拮抗剂，是治疗心脑血管疾病的药物最主要的药效成分嫡妇。水溶性银杏叶提取物的溶解度为1 0 0 0 m l 水中溶解1 9 银杏叶提取物n 1 ，属于极微溶解。有效成分黄酮化合物和内酯水溶性差，口服吸收低，直接影响生物利用度和疗效。羟丙基一B 一环糊精( H P B - C D ) 是一种毒性低，水溶性高
