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1、 生 物 工 程 学 报 Chin J Biotech 2008, February 25; 24(2): 177-182 Chinese Journal of Biotechnology ISSN 1000-3061 2008 Institute of Microbiology, CAS Accepted: June 12, 2007 Supported by: the National Natural Science Fundation of China (No. 30670304) and the Initiative Scientific Research Foundation o
2、f Northeast For- estry University. Corresponding author: Chunbo Teng. Tel: +86-451-82191784; E-mail: 国家自然基金面上项目(No. 30670304), 东北林业大学引进人才资助项目。 综 述 利用成体干细胞治疗糖尿病 张丽新, 滕春波, 安铁洙 东北林业大学生命科学学院, 哈尔滨 150040 摘 要: 糖尿病是一类严重的代谢疾病, 正危害着世界上越来越多人口的健康。 胰岛移植是一种治疗糖尿病的有效方法,却因供体缺乏和移植后免疫排斥问题制约了其广泛应用。 干细胞为具有强增殖能力和多向分化潜能
3、的细胞, 是利用细胞替代疗法治疗重大疾病的细胞来源之一, 其中成体干细胞因不存在致瘤性及伦理道德问题而被人们寄予厚望。 成体胰腺干细胞在活体损伤及离体培养条件下均能产生胰岛素分泌细胞, 肝干细胞、 骨髓干细胞和肠干细胞等在特定离体培养条件下或经过遗传改造后也均可产生胰岛素分泌细胞, 将这些干细胞来源的胰岛素分泌细胞移植到模型糖尿病小鼠中可以治疗糖尿病。因而, 成体干细胞可以为细胞替代疗法治疗糖尿病提供丰富的胰岛供体来源。 关键词: 糖尿病, 成体干细胞, 胰腺干细胞, 肝干细胞, 骨髓干细胞, 肠干细胞 Progress in Treating Diabetes Mellitus with A
4、dult Stem Cells Lixin Zhang, Chunbo Teng, and Tiezhu An College of Life Sciences, Northeast Forestry University, Harbin 150040, China Abstract: Diabetes mellitus is a metabolic diseases, mainly including type 1 and type 2 diabetes. Treatment for type 1 and part of type 2 often involves regular insul
5、in injection. However, this treatment neither precisely controls the blood sugar levels, nor prevents the diabetes complications. Transplantation of islets of Langerhans offers an attractive strategy for diabetes therapies, but its wide application has been limited by donor shortage and immunologica
6、l rejection after transplantation. Stem cells with strong proliferation capacity and multipotential may be potential cell sources in diabetes therapies. For this, adult stem cells are interesting because of absence of teratoma formation and ethnical problems. Adult pancreatic stem cells (PSCs) reall
7、y exist and could produce insu- lin-secreting cells both under the condition of pancreatic injury and in vitro culture, but lack of effective markers to enrich PSCs hampers the studies of exploring the expanding and differentiating conditions in vitro. Some other adult stem cells, such as hepatic st
8、em cells, marrow stem cells or intestine stem cells, were also suggested to transdifferentiate into insulin-producing cells under spe- cial culture conditions in vitro or by genetic modifications. Moreover, transplanting these adult stem cells-derived insulin-secreting cells into the diabetic mouse
9、could cure diabetes. Thus, adult stem cells would supply the abundant beta-cell sources for cell re- placement therapy of diabetes Keywords: diabetes mellitus, adult stem cell, pancreatic stem cell, hepatic stem cell, marrow stem cell, intestine stem cell 糖尿病是由于胰岛素分泌不足或胰岛素功能障碍引起的一类代谢疾病, 主要包括 I 型和 II
10、 型糖尿病。 近年来, 糖尿病发病率呈上升趋势, 而且更趋年轻化。 预计截止到 2025 年, 世界范围内将有 3.34 亿178 ISSN1000-3061 CN11-1998/Q Chin J Biotech February 25, 2008 Vol.24 No.2 J 人患有糖尿病1。糖尿病的治疗多采用胰岛素注射来维持血糖, 但胰岛素注射既不能精确调节体内血糖水平, 也不能阻止糖尿病并发症的发生。胰岛移植是一种新兴而有效治疗糖尿病的方法, 不仅可以避免胰岛素注射引起的低血糖或胰岛素抵抗, 更重要的是能减少和改善糖尿病并发症。然而胰岛移植治疗糖尿病目前受到胰腺供体严重缺乏的限制, 并且移
11、植后出现的免疫排斥问题也无法解决。 干细胞是具有巨大增殖潜能的细胞, 还可分化为多种细胞类型, 因而为组织器官的再造移植和重大疾病的治疗提供了希望, 利用干细胞也是彻底解决胰岛移植过程中供体来源缺乏和免疫排斥问题最有可能的途径。干细胞分为胚胎干细胞(ES)和成体干细胞两类。 已有实验证明, ES 能被诱导分化为产生胰岛素的细胞, 但 ES 低分化效率、有致瘤性、存在伦理道德问题等都限制了 ES 的使用。近年来对成体干细胞的大量研究为开发胰岛细胞的新来源提供了思路。能够用于产生胰岛素的成体干细胞包括:胰腺干细胞、肝干细胞、骨髓干细胞和肠干细胞等。本文对利用成体干细胞治疗糖尿病的研究现状作一综述。
12、 1 胰腺干细胞 胰腺干细胞作为细胞的一个最可能来源而倍受人们关注。上个世纪 90 年代初人们就发现, 通过大部分切除、药物处理或转基因等方法人为损伤动物的胰腺, 其内分泌和/或外分泌组织都发生了相当程度的再生, 这种再生可能的机制之一就是胰腺干细胞受到刺激发生了增殖和分化2。 离体研究的结果证明了成体胰腺干细胞的存在, 及其增殖和分化潜能。Ramiya 等将成体 NOD 小鼠胰腺富含导管部分离体培养, 发现培养的细胞可以在体外增殖达两年之久, 并能被诱导分化形成“胰岛祖细胞”(islet progenitor cells, IPCs)。IPCs 能进一步增殖、分化产生包括、和细胞的胰岛, 将
13、这些胰岛移植到糖尿病 NOD小鼠肾包囊下, 能逆转其胰岛素依赖的糖尿病3。 还有研究证明, 成体小鼠胰岛消化为单细胞后在无血清条件下培养可出现单克隆集落, 这些单克隆集落能够分化为胰腺(包括胰腺内分泌、 细胞以及胰腺外分泌细胞和星形细胞)和神经的不同世系细胞类型, 其中胰腺样细胞表现出葡萄糖依赖的 Ca2+ 应答和胰岛素分泌4。而人胰岛分离后剩余的非内分泌胰腺部分在离体条件下培养, 通过 G418 去除间充质来源细胞可得到非内分泌来源胰腺上皮细胞(NEPECs), 这些 NEPECs 被遗传标记后和胚胎来源的胰岛样细胞团共移植于免疫缺陷鼠的肾包囊下, 3 个月后可以向胰腺内分泌世系分化, 并产
14、生胰岛素阳性细胞5。 活体研究也发现, 小鼠和大鼠胰岛及腺泡间存在一些内分泌激素阴性的慢周期细胞6,7。胰岛中的慢周期细胞为Pdx-1阳性, 能分化为功能性的细胞, 因而被认为可能是胰岛干细胞7。 Teng 等(2007)发现腺泡间的慢周期细胞不表达 Pdx-1 和任何分化细胞的标识性分子, 它们也可能代表一群胰腺干/祖细胞, 但需要进一步的离体研究证明6。 虽然大量的证据表明存在成体胰腺干细胞, 但其特异的表面分子还不清楚。Zulewski 等曾在胰岛中发现了一群 Nestin 阳性, 内分泌激素阴性的细胞, 这些细胞在离体条件下能够增殖, 并具有向胰腺内、 外分泌及肝细胞分化的能力8, 但
15、有的研究认为, 胰腺中的 nestin 阳性细胞为间充质或血管内皮来源的细胞911, 并非真正意义的胰腺干细胞。Suzuki等利用 c-Met 作为标识性分子, 从初生及成体小鼠胰腺中均分离得到具有较强增殖能力的细胞, 单个克隆来源的 c-Met 阳性细胞在离体培养条件下能够向胰腺的不同世系分化12, 但 c-Met 在血管内皮及其它一些细胞类型中也表达, 单独不适合作为胰腺干细胞的标识分子。最近又有研究发现, 人胰岛来源的 CXCR4 阳性细胞能表达胰腺内分泌祖细胞标志性分子(Ngn3)以及多潜能干细胞标志性分子(Oct-4, Nanog, ABCG2, CD133, CD177), 离体诱导分化这些细胞, 能形成胰岛样细胞团, 并产生胰岛素等内分泌激素13。基于此发现, CXCR4 与其它细胞表面标志分子的联合使用, 可能会用于鉴定和分离胰腺干细胞。 2 肝干细胞 已有实验证明, 一些多能成体干细胞有跨世系分化即转分化的能力。例如, 神经干细胞可以形成血细胞14, 骨髓间充质细胞可以产生骨骼肌, 心肌和肝卵圆细胞等15。肝干细胞也具有向胰腺细胞世系转分化的能力。成体肝脏中的肝干细胞样细胞在离体条件下具有向胰腺内分泌细胞分化的潜能。张丽新等: 利用成体干细胞
