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1、第三军医_ 人羊硕十学位论文脂多糖结合蛋白与冠心病的相关性研究摘要背景：冠心病是严重危害人类生命健康的常见病，是成年人的主要死亡原因之一，其发病率和死亡率在我国呈逐年上升趋势。冠心病的病因和发病机制极其复杂，目前认为炎症在冠心病的发病中起着重要的作用，近年来感染因素在引发局部或系统炎症中的作用受到愈来愈多的重视。动物实验及西方人群流行病学研究表明，微生物感染中，革兰阴性菌胞壁成分脂多糖( L P S ) 有致炎致动脉粥样硬化作用。并且随着对巨噬细胞膜T 0 1 l 样受体4 ( T L R 4 ) 的深入研究，发现L P S T L R 4 以盯一k B 传导通路，可能是微生物感染引发天然免疫
2、活化，并最终导致炎性血管损伤的主要通路。脂多糖结合蛋白( L B P )是此通路上的首要分子。血清中L B P 第一个抽取分离L P S 单体，并在传递L P S 给C D l 4 ，T L R 4 的过程中起类似催化剂的作用。人血浆中的u 弹主要由肝细胞合成分泌，是一种急性期反应蛋白，属于脂多糖结合蛋白家族，分子量6 0 1 0 3 ，有膜结合性与可溶性。亚临床的慢性或隐匿性感染中，L B P 在L P S 致动脉粥样硬化起始和进展中起着不可或缺的作用。因此，L B P 可能与冠状动脉硬化性心脏病的发生发展有关，是连系感染、天然免疫、炎症与C H D 的一种血清学标志物，然而目前L B P
3、与C H D 的关系仍未明确，尤其是与冠心病冠脉病变的严重性及稳定性的关系尚不清楚。目的：探讨血清L B P 水平与冠心病冠脉病变出现、稳定性、严重程度及冠心病传统危险因素的关系。方法：选择2 0 0 7 3 2 0 0 7 1 2 因胸痛可疑C H D 在我院心内科住院的1 7 6 例患者进行选择性冠状动脉造影，以冠脉病变支数和G e n s i n i 积分评价冠脉病变严重程度。按冠脉造影结果分为冠心病组( 1 2 0 例) 与对照组( 5 6 例) 。冠心病再分别根据临床类型、冠脉病变支数分为若干个亚组，即根据临床类型分为不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征；根据冠脉病变支数分为单支病变、双支
4、病变、三支病变。所有患者根据G e n s i n i 积分四分位数分组，分为O S 积分 0而狭窄直径c 7 5 0 的轻度冠状动脉粥样硬化患者，在研究G e n s i n i 积分各组S A P 及A C S组成比时，根据临床上已经发生过或正在发生冠心病的典型表现，或者经有关检查( 如各种心肌缺血激发试验等) 出院诊断时证实确有冠脉供血不足存在者，分为1 5 例S A P和7 例A C S 。四、入选标准所有患者均接受心电图、胸部正侧位片、超声心动图及肝肾功能等检查。排除瓣膜性心脏病、心肌病、恶性肿瘤、急性感染性疾病、慢性感染的急性发作、炎症性疾病、血液系统疾病、严重肝肾功能不全等。五、
5、观察项目所有病例冠脉造影前均采集血清以测定L B P 含量、高敏C 反应蛋白( h s C R P ) 、测定空腹血糖、总胆固醇( T C ) 、甘油三酯( T G ) 、低密度脂蛋白胆固醇( L D L C ) 、高密度脂蛋白胆固醇( H D L C ) 、以及收缩压( S B P ) 、舒张压( D B P ) 、体重指数( B M I ) 等相关指标，同时询问吸烟史、高血压病史及糖尿病史。第三军医大! 学硕士学位沧文六、冠心病及其相关危险因素的诊断标准C H D ：定义为至少有一支主要冠脉管腔直径狭窄三5 0 。S A P ：指1 3 个月内劳累性心绞痛发作的诱因、部位、频率、性质、持续
6、时间大致相同，硝酸酯类治疗有效。U A P ：新发胸痛、近2 个月内稳定型心绞痛性质发生改变( 如疼痛频率、强度、持续时问、对硝酸酯类敏感性降低) ，肌钙蛋白及C K M B 正常。N S T E M I ：胸痛合并肌钙蛋白超过正常上限和或C K M B 升高超过正常上限2 倍以上，心电图S T 段压低芝O 1 m V 或T 波倒置。S T E M I ：胸痛合并肌钙蛋白超过正常上限和或C K M B 升高超过正常上限2 倍以上，心电图相邻两个导联以上S T 段弓背向上抬高芝O 1 m V 。A C S ：包括U A P N S T E M I 、S T E M I 吸烟史：烟龄5 年，每日平
7、均吸烟1 0 支以上。高血压病：有高血压病史，正在服用降压药；或未用药，安静状态下非同日测量坐位右上臂肱动脉血压2 次，取平均值，S B P 1 4 0 和或D B P 9 0 m m H g 。糖尿病：有糖尿病史，正在接受降糖药或胰岛素治疗；或未用药，本次入院查2 次空腹血糖芝7 0 m m 0 1 L 。B M I ：体重( k g ) 身高( m 2 ) 。七、冠脉造影方法和结果分析C A G 由我院心内科经验丰富的介入组医生完成，应用德国西门子公司数字血管摄影机，采用标准J u d k i n s 法，每一血管至少3 个以上的多体位投照。C A G 结果均由同一位放射科医师进行分析，其
8、对患者临床情况和化验结果并不知晓。根据美国心脏协会规定的冠脉血管图像分段评价标准G e n s i n j 积分系统对每支血管狭窄程度进行定量分析：计算冠脉病变支数按左前降支、左回旋支、右冠状动脉三个系统，左主干病变单独计算，最多只有3 支血管病变，分别为单支病变、双支病变和三支病变。采用直径法测量狭窄程度，冠脉病变狭窄程度以最严重处直径狭窄的比例表示，冠脉狭窄 l ：1 2 8 者，越睫l 为6 8 2 7 缮，C 薹囝为5 1 5 7 3 0 ) ，面对照组为1 7 ( 7 4 。a y s t o 建等 3 1 研究发现约5 0 的成年人血清中有其抗体，而且几乎每个入几乎都受过C p n
9、 的感染，且常常反复感染。有分析汇总1 8 个己发表的盎清流行瘸学研究资料f 羽，显示e p n 抗体滴度的升高与冠心病发病率增加相关，在校正其它危险因素后结果仍如此。M u h l e l t e i n 等1 5 j 采集C H D 病人的9 0 个斑块剥离术后的A s 标本并用直接免疫荧光法检测其中C 口n ，结果7 9 阳性，无A s 的对照组中4 阳性。D a V i d s o n 等【6 】发现C 蛰n 多集中在坏死的平滑肌细胞、破裂的巨噬细胞及泡沫细胞中，正常的动脉组织中则不能检出。J a c k s o n 等【7 】采用P C R和 C C 方法尸检3 8 铡心盘管组织、菲
10、心血管组织和3 3 铡肉芽瓣灞检标本，C p 酸在冠状动4 2第三军医大学硕士学位论文脉的阳性检出率远高于其他任一组织。通过电镜可以发现冠状动脉瘤的泡沫细胞中存在T W A R 原体阳】。C p n 能感染平滑肌细胞、内皮细胞和巨噬细胞，并在其内复制，单核巨噬细胞在将C p n 从呼吸道转运到冠状动脉壁可能起关键作用1 0 川。有人给兔鼻腔接种C p n 显示其能扩散到外周血单核细胞【1 2 】，F o n g 等 1 3 1 与L a i i n e n 等 1 4 】用C p n 感染兔后均C p n抗原I C C 检查阳性，感染组中有部分形成类似A S 斑块，而对照组皆无A S ，尽管样
11、本数很少，但均提示C p n 可能启动A S 的发生和发展。2 幽门螺旋杆菌与冠心病1 9 9 4 年，M e n d a l l 等【1 5 】首先做了1 1 1 例C H D 患者与7 4 例健康人的对照研究结果，发现5 9 的C H D 患者与3 9 的对照组血清幽门螺旋杆菌( H p ) I g G 呈阳性，经多元回归分析并校正C H D 危险因素后发现H P I g G 阳性与C H D 呈显著的相关：P a t e l 等【1 6 】发现C H D 患者中7 6 6 H P 血清学检查阳性，而健康人群中4 5 5 H P 血清学检查阳性，两者间的O R 值为3 8 2 ，在校正危险
12、因素后，H P 慢性感染仍为冠心病的独立危险因素；D a n e s h 等”1 在病例对照研究和同胞配对研究亦发现冠心病与幽门螺旋杆菌血清学阳性相关。P a s c e r i 等就缺血心脏病患者进行了临床研究，结果表明，H p 感染率为6 2 ，明显高于对照组的4 0 。3 牙龈卟啉单胞菌与冠心病C a v r i n i 等首先在两名A S 患者的粥样斑块处检出有代谢活性的牙龈卟啉单胞菌，P u s s i n e n 等发现牙龈卟啉单胞菌抗体与C H D 相关。有证据表明，引起牙周病的牙龈卟啉单胞菌感染在糖尿病，早产，心脏疾患，动粥等系统疾病中发挥作用。G i b s o n 等 2
13、1 1 发现牙龈卟啉单胞菌感染加速高脂血症小鼠动粥形成，而免疫接种的小鼠动粥的发生率降低。4 感染与C H D 的病变程度及稳定性相关以肺炎衣原体为例D a V i d s o n 等【2 2 】发现C p n 多存在于A S 的泡沫细胞中，且C p n 常发生于A S 病变早期和进展期，说明C p n 与A S 发生与发展有关。B 砌e d e l 等 2 3 】采用I C C 对5l 例C H D 患者动脉粥样硬化斑块标本进行检测，3 2 例( 6 3 ) 产生对C p n 的免疫反应，其中3 1 例A C S 患者的标本中有2 6 例( 8 4 ) 免疫反应阳性，而2 0 例S A P
14、患者标本仅6 例( 3 0 ) 为阳性，表明C p n 还与C H D 粥样斑块破裂有关。M e l l t a 等【2 4 1 对6 0 例尸检标本作冠脉病理检查，4 2 例为重度A S 病变，其中3 6 例C p n 阳性，1 8 例为轻度A S 病变，其中1 例C p n 阳性，表明动脉粥样硬化严重程度与斑块内C p n 存在正相关关系。C 锄p b e l l 【2 5 1 发现C p n 在再狭窄处比在原始损害处更容易见到，提示其在病变发展4 1第三军医大学硕十学位论文中发挥着重要作用，同时还发现其检出频度与抗体滴度无关。5 病原体致A S 的特异性几种常见的病原体经常在动粥斑块处被
15、检出，它们常常引起机体慢性感染而非急性感染，并且他们的致A S 能力有特异性。如带有C p n 的巨噬细胞慢性感染将造成冠状动脉血管壁炎性损伤，类似于沙眼的病理发生过程，如沙眼衣原体引起眼角膜瘫痕或致盲往往都是在原发性沙眼衣原体感染许多年后才发生，这种感染也伴有巨噬细胞和淋巴细胞在结膜的浸润，可它们致A S 能力有特异性，如H u 等发现在高脂血症小鼠模型主动脉斑块，肺炎衣原体的A R 3 9 毒力链与沙眼衣原体的毒力链M o P n 虽均被检出，但是肺炎衣原体的A R 3 9 毒力链在动粥的脂质沉积中起了作用 2 引。6 细菌感染致A S 机制不同的细菌感染可能通过以下一种或多种机制致A S
16、 ：脂质代谢异常，升高T G降低H D L 。感染患者中，脂蛋白脂酶与肝脂酶活性均下降，且与感染程度相关，可能与脂多糖( L P S ) 或某些炎性介质有关；L P S 刺激肝脏分泌V L D L ，升高T G ；L P S 抑制肝细胞L D L 受体表达；L P S L D L C 复合体形成减少L D L 的吞噬降解。内皮细胞损伤及功能障碍，内皮依赖性舒张反应抑制。L P S 引起脂质聚积和泡沫细胞形成前致炎细胞因子释放。免疫反应。细菌或其成分与其抗体形成免疫复合物沉积于血管壁，或抗热休克蛋白( H s P s ) 抗体与人或细菌H S P s 的交叉免疫反应。血液凝固性改变肝脏合成纤维蛋白原( F B ) ，L P S 等刺激内皮细胞单核细胞的组织因子( T F ) 及其m I 冰A 表达，同时血小板凝固性增加。7 脂质可能促进L P S 的致A S 性这些研究均表明感染与A S 相关，但无法区分是感染后引发A S
