《系统性红斑狼疮合并肺动脉高压患者血浆内皮素1水平临床意义探讨》由会员分享，可在线阅读，更多相关《系统性红斑狼疮合并肺动脉高压患者血浆内皮素1水平临床意义探讨（46页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、目录I I I II II III II I IIII I II IIY 18 0 0 5 8 3中文摘要1英文摘要4研究论文系统性红斑狼疮合并肺动脉高压患者血浆内皮素1水平临床意义探讨j L L刖吾一一一“一”“一”一”“一“”一”一”一“”“一“”一”一一8材料与方法8结果1 1附表l6讨 仑- - - 2 1参考文献2 8综述系统性红斑狼疮合并肺动脉高压研究进展3 1致谢4 1个人简历4 2中文摘要系统性红斑狼疮合并肺动脉高压患者血浆内皮素一1 水平临床意义探讨摘要目的：系统性红斑狼疮( s y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s
2、，S L E ) 是免疫风湿科一种常见的慢性系统性自身免疫性疾病，主要病理改变为炎症反应和血管异常，常表现为多系统、多脏器损害。其中肺血管受累可导致肺动脉高压( p u l m o n a r ya r t e r yh y p e r t e n s i o n ，P A H ) 。S L E 中P A H 的发生病因及发病机制至今尚未完全阐明，已有研究表明可能与以下机制有关弥漫性肺血管炎；高凝状态及肺小动脉栓塞；肺血管痉挛收缩；严重肺间质纤维化；免疫损伤等。P A H 是以血管增殖、重塑、原位血栓形成、肺血管床进行性闭塞，肺血管阻力进行性增加为特征的肺小动脉疾病。其中血管收缩反应增强和血管
3、结构重构是P A H 发生发展的重要病理生理基础。内皮素一1 ( e n d o t h e l i n ，E T - 1 ) 具有强大的缩血管和促进m 管平滑肌细胞增生作用的生物学效应，提示E T - 1 可能成为P A H 形成的重要因素之一。肺脏是E T - 1 作用和代谢最重要的器官，健康人群大于5 0 的E T - 1 通过E T ( B ) 受体在肺部被清除，P A H 患者可能由于肺部E T 合成增多及肺清除E T 能力下降，导致E T 水平升高。故本研究通过测定血浆E T - 1 水平，了解血浆E T - 1 水平与P A H 值相关性，为临床诊断P A H 及判断P A H
4、严重程度作一初步探讨；同时，S L E 合并P A H 起病隐匿，临床症状不典型，易引起漏诊和误诊，本文通过对S L E 合并P A H 患者和非肺动脉高压( n o n p u l m o n a r ya r t e r yh y p e r t e n s i o n ，N P A H ) 患者临床症状、特征及化验指标的分析，旨在为早期发现P A H 提供一定的线索。方法：1 选取2 0 0 9 年1 月至2 0 0 9 年1 2 月在我院免疫风湿科按1 9 9 7 年美国风湿病学会( A R A ) 修订标准确诊的S L E 住院患者，所有病例均排除风湿性心脏病、心肌梗死、肺癌、慢性阻
5、塞性肺病、肺栓塞、高血压病。经超声心动图检测( U C G ) 肺动脉压力( 根据三尖瓣返流压差法估计肺动脉压) ，所有病例均测定2 次，取其平均值，肺动脉收缩压( P A S P ) 在静息时 3 0m m H g 为所选P A H 组病例，共2 1 例，均为女性，年龄2 0 - - - - ，5 6 岁，平均年龄( 3 3 6 2 士1 0 8 1 ) 岁。经超声心动图检测，肺动脉压力测不出或P A S P 在静息中文摘要时 3 0m m H g 者为N P A H 组病例，共2 4 例，男性3 例，女性2 1 例，年龄1 4 一- 5 2 岁，平均年龄( 2 8 2 5 ：t ：11 2
6、 4 ) 岁。健康对照组均为我院体检中心健康体检者，共2 0 例，均为女性，年龄2 4 一- - 5 4 岁，平均年龄( 3 5 1 0 4 - 9 1 9 ) 岁。留取标本，同期记录相应的临床和实验室指标如年龄、病程、临床症状体征、血尿便三大常规、肝、肾功能、血脂、炎性指标及免疫学指标等数据，并计算S L E D A I 积分。2 所有S L E 患者4 5 例( 包括P A H 组2 l 例和N P A H 组2 4例) 及健康对照组2 0 例，均以放射免疫法检测血浆中E T - 1 水平；其他实验室指标均在医院实验室检测。3 所有数据均由S P S S l 3 0 统计软件处理。计量资料
7、采用均数标准差( x s ) 表示，计量资料采用率表示。计量资料采用方差分析及t 检验，计数资料采用卡方( X 2 ) 检验、F i s h e r 确切概率法。计量资料间的相关性分析采用直线相关，以相关系数( r ) 表示，设P 0 0 5时有统计学意义。结果：1P A H 组雷诺现象、心悸气促症状、心包积液、肢端血管炎、肺间质纤维化等阳性率明显高于N P A H 组，P A H 组分别是1 1 例( 5 2 4 ) 、9例( 4 2 9 ) 、l1 例( 5 2 4 ) 、1 2 例( 5 7 1 ) 、1 0 例( 4 7 6 ) ，N P A H 组分别为4 例( 1 6 7 ) 、3
8、 例( 1 2 5 ) 、4 例( 1 6 7 ) 、6 例( 2 5 ) 、4 g I J ( 1 6 7 ) ，尸值分别为：0 0 1 、0 0 2 、0 0 1 、0 0 3 、0 0 3 。但皮疹、发热、口腔溃疡、关节炎等S L E 常见表现和肝、。肾及精神神经系统等重要脏器受损情况在二组中无统计学意义。2P A H 组抗U 1 R N P 抗体与抗S m 抗体阳性例数均为7 例，阳性率均为3 3 3 ，N P A H 组两指标阳性例数均为2 例，阳性率均为8 3 ，P 0 0 5 ，有统计学差异；R F 增高者在P A H 组有1 3 例，占本组的6 1 9 ，N P A H组R F
9、 增高有7 例，占2 9 2 ，两组有明显区别( P 0 0 5 ，两组间无统计学意义。4 血浆E T - 1 水平测定P A H 组为4 3 1 2 - - -9 5 9 5 p g m l ，平均为( 6 3 7 2 4 - 1 4 1 4 ) p g m l ；N P A H 组为3 4 0 3 - - - 7 5 2 5 p g m l ，平均为( 5 0 2 6 4 - 1 0 3 4 ) p g m l ，健康对照组为3 2 4 2 6 4 4 9 p g m 1 ，平均为( 4 3 4 8 4 - 7 7 9 ) p e d m l ，P 3 0m m H ga tr e s t
10、 ，w e r ef e m a l ea g e df r o m2 0t o5 6 ( m e a n3 3 6 2 士1 0 81 ) T h e2 4c a s e so fN P A H ，3m a l ea n d2 1f e m a l e ，w h o s eP A S Pa tr e s t 3 0m m H go rf a i l e dt ob em e a s u r e d ，a g e df r o m14t o5 2 ( m e a n2 8 2 5 + 11 2 4 ) T h ea g eo ft h eh e a l t hc o n t r o lg r
11、o u pc a s e sc h o s e nf r o mt h eh e a l t he x a m i n a t i o nc e n t e r , 2 0t o t a l l ya n df e m a l e r a n g e df r o m2 4t o5 4 ( m e a n35 10 + 9 19 ) T h es p e c i m e n sw e r et a k e n ，a n dt h ec o r r e s p o n d i n gc l i n i c a la n dl a b o r a t o r yp a r a m e t e r
12、s ，s u c ha sa g e ，d u r a t i o n ，c l i n i c a ls y m p t o m sa n ds i g n s ，r o u t i n ea n a l y s i so fb l o o d ，u r i n ea n de x c r e m e n t ，h e p a t i ca n dr e n a lf u n c t i o n ，p l a s m al i p i d ，i n f l a m m a t o r ya n di m m u n o l o g i c a li n d i c a t o r sa n
13、dS Oo n ，w e r er e c o r d e d S L E D A Ip o i n t sa l s ow e r ec a l c u l a t e 2T h ep l a s m al e v e lo fE T - 1w e r em e a s u r e db yr a d i o i m m u n o a s s a yi na 1 14 5c a s e so fS L Ep a t i e n t s( i n c l u d i n gt h eP A Hg r o u p21c a s e sa n dt h eN P A Hg r o u p2 4c
14、 a s e s 、) a n dt h ec o n t r o lg r o u p2 0c a s e s ，o t h e rl a b o r a t o r yi n d i c a t o r sb yt h eh o s p i t a ll a b o r a t o r y 3A 1 1d a t a sw e r ec o n d u c t e db yS P S S13 0s t a t i s t i c ss o f t w a r e M e a s u r e m e n td a t aw i t hm e a n4 - s t a n d a r dd e
15、 v i a t i o n ( 石S ) e x p r e s s e da n de n u m e r a t i o nd a t aw i t hr a t i o M e a s u r e m e n td a t aw a sa n a l y z e db yt h em e t h o do fa n a l y s i so fv a r i a n c ea n dt - t e s t ，w h i l ee n u m e r a t i o nd a t ab yt h ec h i s q u a r e ( X 2 ) t e s ta n dF i s h
16、 e re x a c tp r o p a b i l i t yt e s t T h ec o r r e l a t i o na n a l y s i sa m o n gm e a s u r e m e n td a t a s ，w i t hc o r r e l a t i o nc o e f j f i c i e n t ( r ) e x p r e s s e da n dP O 0 5w h e ns t a t i s t i c a l l y5英文摘要s i g n i f i c a n t ，w e r eu s e db yL i n e a rc
17、 o r r e l a t i o n R e s u l t s ：1T h ep o s i t i v i t yr a t eo fR a y n a u d Sp h e n o m e n o n ，p a l p i t a t i o n sa n ds h o r t n e s so fb r e a t hs y m p t o m s ，p e r i c a r d i a le f f u s i o n ，a c r a lv a s c u l i t i s ，p u l m o n a r yi n t e r s t i t i a lf i b r o
18、 s i s i nP A Hg r o u pw a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nN P A Hg r o u p ，w i t h11c a s e s ( 5 2 4 ) ，9c a s e s ( 4 2 9 ) ，11c a s e s ( 5 2 4 ) ，12c a s e s( 5 7 1 ) ，10c a s e s ( 4 7 6 ) i nP A Hg r o u p ，a n dw i t h4c a s e s ( 16 7 ) ，3c a s e s( 12 5 ) ，4c a s e s ( 16 7 )
19、 ，6c a s e s ( 2 5 ) ，4c a s e s ( 16 7 ) i nN P A Hg r o u p ，r e s p e c t i v e l y ( Pv a l u e = O 01 ，0 0 2 ，0 01 ，0 0 3 ，0 0 3 ) H o w e v e r , t h ei n c i d e n c eo ft h ec o m m o nS L Em a n i f e ：s t m i o no fr a s h ，f e v e r , O m lu l c e r s ，a r t h r i t i s ，a n dt h ed a m a
20、 g eo fl i v e r - k i d n e yv i t a lo r g a n sa n dn e r v o u ss y s t e m ，d i dn o td i f f e rs i g n i f i c a n t l yb e t w e e n2g r o u p s 2B o t ht h ec a s e so fa n t i U1R N Pa n t i b o d ya n da n t i S ma n t i b o d yi nP A Hg r o u pw e r e7 ，w i t ht h ep o s i t i v i t yr a
21、 t eo f3 3 3 i nP A Hg r o u p ，w h i l e2c a s e sa n d8 3 i nN P A Hg r o u p ( P 0 0 5 ，t h e r ei Sn os t a t i s t i c a ls i g n i f i c a n c eb e t w e e nt h et w og r o u p s 4P l a s m al e v e l so fE T - 1m e a s u r e dP A Hg r o u pi s4 3 1 2 9 5 9 5 p g m l ，a na v e r a g eo f ( 6 3
22、 7 24 - 1 4 1 4 ) p g m l ；N P A Hg r o u pi s3 4 0 3 7 5 2 5 p g m l ，a na v e r a g eo f ( 5 0 2 64 - 10 3 4 ) p g m l ，h e a l t h yc o n t r o lg r o u pi s3 2 4 2 6 4 4 9 p g m l ，a na v e r a g eo f ( 4 3 4 84 - 7 7 9 ) p g m l ，P 3 0m m H g 为所选病例，共2 1 例，均为女性，年龄2 0 5 6 岁，平均年龄( 3 3 6 2 4 - 1 0
23、81 ) 岁。2 2B 组：N P A H 组选取与P A H 患者同期在我院免疫风湿科按19 9 7 年美国风湿病学会( A R A ) 修订标准确诊S L E 住院患者，经超声心动图检测，肺动脉压力侧不出或P A S P 3 0m m H g 者，共2 4 例，男性3 例，女性2 1 例，年龄1 4 - 5 2 岁，平均年龄( 2 8 2 5 4 - 11 2 4 ) 岁。2 3C 组：健康对照组均为我院体检中心健康体检者，共2 0 例，均为女性，年龄2 4 - 5 4 岁，平均年龄( 3 5 1 0 4 - 9 1 9 ) 岁。3 临床分析指标( 1 ) 心悸气促症状( 2 ) 雷诺现象
24、( 3 ) 心包积液( 4 ) 肺纤维化( 5 ) 关节炎( 6 )皮疹( 7 ) 脱发( 8 ) 口腔溃疡( 9 ) 狼疮肾炎( 1 0 ) 神经精神性狼疮0 1 ) 发热胸腔积液4 实验室指标( 1 ) 抗核抗体( A N A ) ( 2 ) 抗d s D N A 抗体( 3 ) 抗R N P 抗体( 4 ) 抗S m 抗体( 5 )抗S S A 抗体( 6 ) 抗r R N P 抗体( 7 ) 抗磷脂抗体( 8 ) 类风湿因子( R F ) ( 9 ) 血沉( E S R ) O O ) C 反应蛋白( C R P ) ( 1 D 免疫球蛋 刍I g G 型( 1 乃补体C 3 ( 1
25、3 ) 血白细胞( W B C ) 0 4 ) 血红蛋白( H b ) ( 1 5 ) 血小板( P L T )( 1 6 ) 血脂( 1 7 ) 肝功能5 疾病活动性积分记录S L E 患者临床表现、实验室指标( 包括血、尿、便三大常规，肝、研究论文肾功能，血脂，免疫学指标及炎性指标) 。采用S L E D A I ( s y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u sd i s e a s ea c t i v i t yi n d e x ) 积分【3 】，对S L E 疾病活动性作总体评价，l O 分或l O 分以上表示狼疮活动。评分标准
26、见表1 。6 标本采集及保存所有患者均于入院后次日清晨空腹采静脉血2 m l ，注入含7 5 E D T A二钠3 0 u l 矛l 抑肽酶4 0 u l 的试管中，混匀，4 。C 3 0 0 0 r p m 离心，1 0 m i n ，分离血浆并分装，保存于7 0 。C 冰箱备用。7 主要试剂与仪器7 1 主要试剂碘 1 2 5 I 内皮素放射免疫分析试剂盒购于北京普尔伟业生物科技有限公司。7 2 实验用仪器7 2 1 芬兰雷博公司生产T t l e 咖oL a b s y s t e r m sT 3 5 4 3 9 型加样枪。7 2 2 上海安亭科学仪器厂生产T D L 5 A 型离心机
27、。7 2 3 中核集团西安核仪器厂生产F J 2 0 2 1 型r 放射免疫计数器。7 2 4 郑州长城科工贸有限公司生产S H B D 型循环水真空泵。8 实验方法所有S L E 患者4 5 9 I J ( 包括P A H 组2 l 例和N P A H 组2 4 例) 及健康对照组2 0例，均以放射免疫法检测血浆中E T - 1 水平。8 1 实验原理利用液相竞争抑制原理，采用非平衡法对样品进行测定。先将待测样品或标准与限量的抗血清加在一起反应一段时间后，再加入标记抗原进行竞争性结合反应，反应完全后，加入免疫分离剂，分离出抗原一抗体复合物，测定复合物的放射性( B ) ，计算各标准管的结合率
28、( B B O ) 。作出标准曲线，查出样品浓度( 目前可由放免仪直接读取数据) 。8 2 实验步骤8 2 1 实验前将待测血浆样本至于室温复融，再次4 。C 3 0 0 0 r p m 离心，5 m i n ，取上清液备用。8 2 2 取聚苯乙烯试管编号：总结合管( T ) 、非特异性结合管( N S B ) 、标准管( S O S 5 ) 和样品管。8 2 3 加样：用微量加样枪加样，总T 管不加，N S B 管加“O 标准即缓冲研究论文液( P B S ) 2 0 0 u l ，S O 管加缓冲液1 0 0 u l ，S 1 S 5 管分别加E T 标准液1 0 0 u l ，样品管加待
29、测样品1 0 0 u l 。8 2 4 加标记物：每管都加10 0 u l1 2 5 I E T 标记物。8 2 5 加抗体：总T 管和N S B 管不加，标准管和样品管各加1 0 0 u l E T 抗血清。8 2 6 反应：加样完毕后充分混匀，4 。C 温育2 4 d , 时。8 2 7 分离：分另I J ) I P R 分离齐0 5 0 0 u 于试管中，充分混匀，室温下静置1 5 m i n ，4 C 3 5 0 0 r p m 离一1 二, 2 0 m i n ，吸弃上清。8 2 8 测量：于卜放射免疫计数器上测量各管沉淀物c p m 。8 2 9 计算：根据仪器提供的软件，拟合数学
30、模型L o g i t L o g 线性回归进行数据处理，直接得出样品的浓度。每份样品重复操作3 次，取其平均值为本样品所测浓度。9 统计学处理所有数据均由S P S S l 3 0 统计软件处理。计量资料采用均数- 1 - 标准差( 工5 ) 表示，计数资料采用率表示。计量资料采用方差分析及t 检验，计数资料采用卡方( X 2 ) 检验、F i s h e r 确切概率法。计量资料问的相关性分析采用直线相关，以相关系数( r ) 表示，设P o 5 9 ，新发生( 或最近升高)I4脓尿) 5 个W C B H ( 除外感染)l2新山现皮疹炎性皮疹，新发生( 或复发)f2脱发头部异常斑片弥漫性
31、脱发，新发生( 或复发)2粘膜溃疡H ( 或鼻) 黏膜溃疡，新发生( 或复发)f2胸膜炎胸痈、胸膜摩擦音、渗出积液、胸膜增厚1心包炎心前| 又：疼痛+ 至少有以卜一个症状：心包摩擦音、渗出积液、E C GI 或U C G 证实2低补体c 3 卜降或c 4 低水平l2d s D N A 抗体水平升高f1发热3 8 度以上( 排除感染)l1血小板减少( 1 0 0 x l0 9 Lll向细胞减少( 3 o 1 0 9 ( 除外约物影响)1 6研究论文T a b l e2T h ec o m p a r i s o na g ea m o n go fP A H ，N P A Ha n dac o
32、n t r o lg r o u p组别例数年龄( 岁)尸值P A H 组( A )2 13 3 6 2 土1 0 8 10 0 7 9N P A H 组( B )2 42 8 2 5 士1 1 2 4健康对照组( C )2 03 5 1 0 士9 1 8T a b l e3T h ec o m p a r i s o no fp a t h o g e n e s i sb e t w e e nP A Ha n dN P A Hg r o u p s组别例数病程( 月)尸值P A H 组( A )2 13 3 4 5 土3 3 5 20 2 6 5N P A H 组( B )2 42 2
33、6 9 士3 0 311 7研究论文T a b l e4T h ec o m p a r i s o no fc l i n i c a li n d i c a t i o n sb e t w e e nP A Ha n dN P A Hg r o u p s雷诺现象心悸气促心包积液胸腔积液肺纤维化肢端血管炎关节炎发热皮疹脱发口腔溃疡精神神经症状肾脏受损肝脏受损11 ( 5 2 4 )9 ( 4 2 9 )11 ( 5 2 4 )5 ( 2 3 8 )10 ( 4 7 6 )1 2 ( 5 7 1 )11 ( 5 2 4 )10 ( 4 7 6 )16 ( 7 6 2 )6 ( 2 8 6
34、 )5 ( 2 3 8 )2 ( 9 5 )1 3 ( 6 1 9 、)4 ( 19 O )4 ( 16 7 )3 ( 1 2 5 )4 ( 1 6 7 )1 ( 4 2 )4 ( 16 7 )6 ( 2 5 O )1 4 ( 5 8 3 )13 ( 5 4 2 )2 0 ( 8 3 3 )9 ( 3 7 5 )5 ( 2 0 8 )5 ( 2 0 8 )12 ( 5 0 O )6 ( 2 5 0 )O 0 1O 0 2O 0 10 0 5 3O 0 3O 0 3O 6 9O 6 6O 5 5O 5 3O 8lO 3 0O 4 2O 6 3研究论文T a b l e5T h ec o m p
35、a r i s o no fl a b o r a t o r yi n d e x e sb e t w e e nP A Ha n dN P A Hg r o u p s1 9研究论文_ - 一T a b l e6T h ec o m p a r i s o no fS L E D A Ib e t w e e nP A Ha n dN P A Hg r o u p sT a b l e7T h ec o m p a r i s o no fE T - 1c o n c e n t r a t i o na m o n go fP A H ，N P A Ha n dac o n t r o
36、 lg r o u pN P A H 组( B )2 4健康对照组( C ) 。2 05 0 2 6 士l0 3 4 木水4 3 4 8 士7 7 9 母术水C o m p a r e db e t w e e nAa n dB ，物= O 010 ，c o m p a r e db e t w e e nBa n dC ，串物2 0 0 2 0 ，c o m p a r e db e t w e e nAa n dC ，= I c 串物= O 0 0 0 一一一2 0研究论文讨论肺动脉高压是不同病因导致的、以肺动脉压力和肺血管阻力升高为特点的一组病理生理综合征。目前采用的P A H 诊断标准
37、为在静息状态下右心导管测定肺动脉平均压( m P A P ) 2 5 m m H g ( 1 m m H g = 0 1 3 3k p a ) ，或在运动状态下m P A P 3 0 m m H g ，同时肺毛细血管楔压, 3 0 m m H g ，或平均肺动脉压7 2 0 m m H g 6 1 。本研究S L E 患者均于入院次日常规采用U C G 进行心脏检查，P A S P 7 3 0 m m H g为入选P A H 组标准，从而使课题研究得以实现。结缔组织病合并P A H 目前越来越受到重视。几乎所有的风湿性疾病均有合并肺动脉高压的报道，主要见于混合性结缔组织病( M C T D )
38、 、系统性硬化症( S S c ) 和S L E 。因大部分S L E 合并P A H 的患者症状较轻或者无症状，很难在早期进行诊断和治疗，在临床工作中易被忽视，尤其轻、中度P A H就更易漏诊。而一旦出现症状，往往病情较重，治疗效果较差，直接影响患者的生存质量，增加死亡率。有研究报道【7 8 】，S L E 合并P A H 患者自从诊断P A H 起2 年内总体病死率高达2 5 5 0 。故本研究旨在从临床、实验室等多角度分析S L E 合并P A H 患者的特点，为临床早诊断、早治疗提供一定的理论支持。S L E 是一种自身免疫性疾病，以多系统、多器官受损为其临床体征，尤其是合并P A H
39、 的患者，其发病机制复杂、临床表现多种多样，为非特异研究论文性。有文献报道【9 】，雷诺现象与S L E 合并P A H 密切相关。而本研究从临床方面对P A H 组和N P A H 组患者分析显示：雷诺现象、心包积液、肺间质纤维化、心悸气短、肢端血管炎等与P A H 有密切关系。雷诺现象是指患者受寒冷或紧张的刺激后，手指( 脚趾) 皮肤突然出现苍白，随后变紫、变红，伴局部发冷、感觉异常和疼痛等短暂的临床现象。其发生机制是细小动脉发生痉挛，导致肢端皮肤颜色的变化。H a a s 1 0 】研究显示雷诺现象是系统性血管反应的一种，而P A H 是肺部血管的雷诺现象，它的发生引起肺部血管床减少，使
40、肺部血管不断发生痉挛，引起肺血管阻力的增高，从而引起肺动脉高压，这至少可以解释一部分P A H 的发病原因。因此认为P A H 可能是一种慢性“肺部雷诺现象”。P a n 等【7 】报告4 4 仞J S L E 伴雷诺现象的发生率达3 4 8 ，尤其在继发P A H 中，雷诺现象的出现更倾向于有较高肺动脉收缩压者，故雷诺现象可作为严重P A H 的一个标志。本研究显示，4 5 例S L E 患者雷诺现象阳性率为3 3 3 ，而P A H 组2 1 例患者阳性率为5 2 4 ，2 4 例N P A H 患者中雷诺现象阳性率为1 6 7 ，与上述报道相一致。二组统计学分析显示，P = - 0 0
41、1 ，说明雷诺现象与P A H 形成有重要关系，可能是P A H 形成的一个危险因素。随着超声医学的发展，S L E 对心脏的损害越来越受到广大医务人员重视。有学者报道】，约5 7 S L E 患者可发现U C G 异常，包括心包积液、心脏瓣受累、P A H 、心脏扩大运动减弱及心功能不全等。其中最常见的心脏损害是心包炎，多无典型胸痛和心电图变化，而表现为不同程度的心包积液和心包增厚，但以心包积液更常见。一个前瞻性对照研究发现【眩】，3 7 S L E 患者U C G 示心包受累，可出现中至大量心包积液，但很少发生心包填塞，这可能与狼疮性心包炎大多为慢性过程有关。心包积液的机制可能是免疫复合物
42、在局部沉积以及由此引起的免疫病理损伤。本研究4 5 例S L E 患者心包积液阳性率3 3 3 ，其中P A H 组阳性率为5 2 4 ，N P A H 组阳性率1 6 7 ，两组有显著性差异( P - - 0 0 1 ) ，说明心包积液是P A H 发生的一个危险因素。临床上出现心包积液，无论积液量多少均应引起重视。S L E 合并P A H 发病机制非常复杂。肺血管炎、肺小动脉痉挛、致丛性肺动脉病、肺间质病变、原位血栓形成和栓塞是P A H 发生、发展的重要病理学及病理生理学基础 1 m1 3 J4 1 。有综述文献认为，肺间质纤维化因其肺血管床储备能力减少而成为P A H 形成原因之一。
43、许多研究证实 1 5 、16 1 ，高研究论文分辨C T 检查的肺间质纤维化结果与开胸活检的组织学改变一致。R a g h u等 1 5 l 指出高分辨C T 诊断的特异性可达9 0 。本研究4 5 例患者均经过高分辨C T 进行肺部检查，结果证实，肺间质纤维化患者1 4 例，阳性率为3 1 。其中P A H 组2 1 例患者中阳性为1 0 例，阳性率4 7 6 ，N P A H 组2 4 例患者中阳性为4 例，阳性率16 7 。P A H 组肺间质纤维化发生率明显高于对照组俨O 0 3 ) ，从一定程度上可以说明肺问质纤维化是参与P A H 形成机制之一。心悸气促是心肺疾病常见的临床症状，并
44、无特异性。S L E 合并P A H 患者症状较轻或者无症状，尤其是轻中度P A H 患者，一旦出现严重心功能不全表现，往往病情较重，治疗效果差，死亡率增高。心悸气促并不是P A H形成机制，但它的出现与心包积液、肺血管炎、肺动脉痉挛及肺间质纤维化等所致机体缺氧有关。本研究显示，P A H 组心悸气促症状阳性为9 例，阳性率4 2 9 ，N P A H 组阳性为3 例，阳性率为1 2 5 。P A H 组心悸气促发生率明显高于N P A H 组( P = 0 0 2 ) ，故S L E 患者要高度警惕心悸气促症状，及时行U C G 检查，了解有无P A H 存在。经过病例对照研究，发现提示S
45、L E 活动指标如发热、皮疹、脱发、口腔溃疡、关节炎等在两组中无差异；而精神神经系统、肝脏、肾脏及血液系统损害在两组间无显著性区别。S L E 损伤浆膜可致心包积液和胸腔积液，已证实心包积液与P A H 发生机制有关。然而，胸腔积液两组间无明显差异( 卢O 0 5 3 ) ，这可能与病例数较少，统计数据代表性相对不高有关。目前亦未发现胸腔积液与P A H 相关性报道。肢端血管炎在本资料中显示与P A H 有相关性，P A H 组阳性1 2 例，阳性率5 7 1 ，N P A H 组阳性6 例，阳性率2 5 ，P = 0 0 3 。这可能是反复出现雷诺现象，肢体末梢循环障碍所致。也可以理解为雷诺
46、现象在肢体末端的反映，与慢性“肺部雷诺现象之说并不矛盾，在某种程度上，二者具有一致性。因此，肢端血管炎是P A H 的间接反映。自身免疫过程似乎也参与了P A H 的发病。研究发现【1 7 】结缔组织病引起的P A H 与异常的免疫反应有关，尤其以抗U 1 R N P 抗体与结缔组织病P A H形成相关性大。体外试验显示【l8 1 ，抗U 1 R N P 抗体可显著上调肺动脉内皮细胞对粘附因子( I C A M 1 和E L A M 1 ) 和I I 类M C H 分子的表达，进而推测其可能参与肺动脉血管的增殖性病变形成P A H 。本研究P A H 组中抗U 1 R N P阳性率明显高于N
47、P A H 组，分别为3 3 3 和8 3 ，统计学结果P = 0 0 4 。同研究论文时，还发现抗S m 抗体两组阳性率与抗U 1 R N P 抗体相同，提示在S L E 疾病活动时，一些抗体效价升高，免疫复合物形成，加重血管炎，在肺部引起P A H 的形成。吴东海等认为【l9 】抗U 1 R N P 抗体出现在S L E 病人中，几乎总伴有抗S m 抗体。W a l l a c e 等认为【2 0 1 ，抗U 1 R N P 抗体在S L E 中出现率达3 0 4 0 ，并且可伴有抗S m 抗体的出现或单独出现。可能与R N P 和S m 抗原属于同一种由富含尿嘧啶核苷酸的低分子量R N
48、A ( U R N A ) 与不同蛋白质组成的小核糖核酸蛋白( s n R N P ) 颗粒。抗S m 抗体靶抗原为颗粒中的S m 核心多肽，抗U 1 R N P 抗体的靶抗原为同一颗粒上的一种或多种颗粒特异性蛋白。本研究与上述说法一致，故抗S m 抗体在两组间虽有统计学差异，但P A H 发病机制是否与之有关，或是因为抗U 1 R N P 抗体影响所致，有待进一步研究。免疫性血管炎也是S L E 发生P A H 机制之一。研究发现 1 8 P A H 患者的肺动脉管壁上有抗d s D N A 抗体、R F 、抗R N P 抗体等物质沉积，其中R F 作为一种免疫吸附剂，一旦沉积在血管壁，能吸
49、引更多的循环免疫复合物沉积，加重血管的免疫反应，导致P A H 的形成。本文中R F g H 性2 0 例，其中P A H组1 3 例( 阳性率6 1 9 ) ，占总例数的6 5 ，N P A H 组7 P 0 ( 阳性率2 9 2 ) ，占总阳性者的3 5 ，两组经统计学分析示，卡方检验值X 2 = 0 4 8 ，P = 0 0 3 ，从而说明R F 可能参与了P A H 的形成。高滴度R F 增强了免疫复合物在血管壁上的炎症反应，引起肺循环阻力增加，使P A H 进一步增高，所以R F 可能作为S L E 合并P A H 疾病的活动性指标之一。高凝状态及肺小动脉栓塞促进P A H 形成，可
50、能与血栓素A 2 ( T X A 2 ) 和前列环素( P G ) 比例失调以及抗心磷脂抗体( A C L ) 的出现有关。A C L 是一种自身抗体，是直接沟通免疫和凝血两大生理系统的桥梁之一，是直接诱发血清高凝状态的自身抗体。在A s h e r s o n 等【2 l 】研究中，A C L 在S L E 合并P A H患者中占6 8 ，远高于N P A H 者，检沏, U A C L 可判断微血栓形成、肺血管阻力以及平均肺动脉压力增高，对P A H 诊断有一定的参考意义。但是，本文中4 5 例S L E 患者抗磷脂抗体阳性者仅3 例，P A H 组2 例，N P A H 组1 例，远远低
51、于上述报道，且两组间没有明显差异。可能与本研究样本例数较少，或检测方法不一致有关，在以后的进一步研究中应扩大样本例数继续观察。S L E 合并P A H 大部分处于疾病活动期，在本试验中，一些反映S L E 活动的化验指标P A H 组略高于N P A H 组，如补体C 3 、I g G 型、血W B C 减少、研究论文淋巴细胞减少、P L T 降低及贫血等P A H 组阳性率分别为9 5 2 、6 1 9 、6 1 9 、4 7 6 、3 8 1 、5 7 1 ，而N P A H 组阳性率依次为8 3 3 、5 8 3 、5 0 0 、4 5 8 、2 0 8 及4 5 8 ；A N A 在
52、两组中阳性率均为1 0 0 ；E S R 、C R P 、及抗d s D N A 抗体N P A H 组反而高于P A H 组。提示P A H 与上述活动性指标无相关性，两组间无统计学差异。本文S L E D A I 积分在P A H 组4 , - 一2 7 分，平均为( 1 4 1 4 土5 1 0 ) 分；N P A H 组6 - - 一2 6 分，平均为( 1 3 3 8 + 4 7 9 ) 分。经过t 检验结果是t = 0 5 2 ，P = 0 6 1 ，说明两组间无统计学意义，即二者在S L E D A I 积分方面无显著性差异。众所周知，肺小血管病变在P A H 的发病中起重要作用
53、。在疾病早期，P A H 可认为是狼疮活动的部分，与S L E D A I 积分呈现出一定的对应关系且对激素和免疫抑制剂治疗有效。随着病情的进展，可逐渐形成丛状血管病变和纤维素样坏死，这个过程称为肺血管的重构。所谓丛状病变是指紊乱排列的血管掺杂了内皮细胞，平滑肌细胞和成纤维细胞呈现灶性分布。这是一种较具特征性的P A H 的慢性期病理改变，治疗可逆性差，临床上患者主要表现为P A H 的症状而没有S L E 的肺外活动，S L E D A I 积分不高【r 7 1 。本研究中，无论P A H 患者还是N P A H 患者S L E D A I 积分均有小于1 0 分的记录，处于疾病非活动期，因
54、此我们可以认为，S L E D A I 积分虽然可以反映疾病活动性，但与是否合并P A H 无关。血脂异常在两组间亦无显著性差异( 生O 5 1 ) l l 影响血脂异常的因素很多，包括年龄、性别、饮食、烟酒等不良嗜好、运动及遗传等与之相关，由于P A H 患病率相对较低，本研究病例数少，没有进一步考虑上述因素，如有机会应进行多中心、大样本研究血脂对P A H 是否有影响及其影响机制。P A H 的形成机制多种多样：肺血管痉挛收缩、弥漫性肺血管炎、肺间质纤维化、高凝状态肺小动脉栓塞及免疫因素的参与等，但其核心机制是肺血管E C 损伤。血管E C 绝非仅作为血管壁及血流之间的物理屏障，而是凭其对
55、血管张力、炎性反应、纤溶与凝血和活性氧的调节成为血管体内稳态的主要参与者，血管内皮的完整及其功能的正常对于维持血流的通畅具有重要意义【2 2 , 2 3 】。内皮来源的血管活性物质比例失调，如血管舒张因子N O合成减少、内皮素( E T ) 增多、血栓素活性增强和依前列醇活性降低，引起血管收缩、血小板凝集及血栓形成，并在此基础上血栓机化，最终导致研究论文P A H 2 4 。Y a m a m o t oK 等【2 5 】研究发现P A H 患者E T 的水平升高与肺血管阻力，肺毛细血管压、肺动脉压呈正相关。另有研究发现血管E T 水平与P A H 的不良预后存在着明显正相关系【2 6 1 。
56、E T 是由E C 合成释放的生物活性物质之一，由2 1 个氨基酸组成，是一种新的血管收缩肽，于1 9 8 8 年Y a n a g i s a w a 等发现，是目前唯一明确化学结构的内皮衍生收缩因子。E T 有3 种形式的异型体，分别称为E T - 1 、E T - 2和E T - 3 ，均为含有2 1 个氨基酸的多肽，其中E T - 1 是家族的主要成员，是肺血管的生理和病理过程中的重要介质，具有强大的血管收缩和促进细胞增殖用，也是唯一存在于血管E C 的E T ；其他两异型体主要在于脑、肾、肾上腺及小肠中，其中E T - 2 的表达以肾脏居多，E T - 3 则主要在神经系统表达。E
57、T - 1 分布在肺脏含量最耐2 7 1 。另外，R y a n 署l l S t e w a r t 等【2 8 、2 9 1 的体内外实验均已证明肺上皮细胞能产生E T - 1 ，具有强烈缩血管用，其含量与肺血管阻力显著相关。S t e w a r t 等【2 9 1 通过2 7 例P A H 患者的研究认为：大部分P A H 患者均有E T - 1 循环水平的增加，其原因为E C 受损，导致E T - l 释放增多。同时通过对动、静脉血E T - 1 的测定，表明肺组织对E T - 1 清除能力下降。P A H 患者晚期阶段以肺血管功能丧失，内皮表面积的减少为特征。肺清除E T - 1
58、能力的下降导致P A H 患者E T - 1 水平的升高，从而也可以解释P A H 晚期患者对血管扩张剂( 如钙离子拮抗剂等) 治疗效果差的原因。G i a i d 等【3 0 】对l l 例P A H患者研究表明，在正常成人肺内及无P A H 的肺疾病患者的肺血管中几乎没有E T - 1 的表达，而在P A H 患者不仅有E T - 1 的过度表达，而且局部E T - 1 生成的增多与疾病的严重性之间有明显相关性。此外，在肺纤维化的P A H 患者中，肺泡上皮细胞也有E T - 1 的异常表达。G i a i d 等【3 0 1 从遗传生化学角度发现E T - 1 样免疫活一I 生m R N
59、 A 表达在P A H 患者的增生、狭窄、纤维化的肺血管壁上最多见，正常血管壁则少有，进一步说明P A H 与血管收缩因子有关。因此，本文通过测定血浆E T - 1 水平来反映E C 受损情况，了解其与P A H 严重程度和疾病活动度的关系，为P A H 的诊断、治疗和预后提供理论支持。本研究采用放射免疫法，分别对P A H 组、N P A H 组及健康对照组血浆样本进行E T - 1 水平的测定，健康对照组E T - 1 水平为3 2 4 2 6 4 4 9p g m l ，平均( 4 3 4 8 士7 7 9 ) p g m l 。P A H 组E T 1 水平为是4 3 1 2 - -
60、- 9 5 9 5 p g m l ，平均为( 6 3 7 2 士1 4 1 4 ) p g m l ；而N P A H 对照组分别是3 4 0 3 - - 7 5 2 5 p g m l ，( 5 0 2 6 士1 0 3 4 ) p g m l 。经过方差分析，其结果示：F = I 7 5 ，P = - 0 0 0 1 ，说明三组研究论文间有统计学意义，三组的E T - 1 水平有显著性差异，由S N K 多重比较检验结果显示三组间两两均有显著性差异，P A H 组血浆E T - 1 水平高于N P A H 组和健康对照组，而N P A H 组高于健康对照组。该结论与S t e w a r
61、 t 2 9 】和G i a i d t 3 0 】报道结果相一致，肺血管E C 受损E T - 1 合成和分泌增加，晚期肺间质纤维化阶段，肺清除E T - 1 能力下降，均导致E T - 1 水平增高，故E T - 1 水平可作为判断P A H 的指标之一而应用于临床。P A H 患者中血浆E T - 1 水平各家报道不一，测量结果相差很大，可能与E T 在血浆中不稳定、半衰期短，E T 降解有关。经相关性分析显示，P A H患者P A H 值与血浆E T - 1 水平之间呈正相关性( r = 0 8 2 6 ，P = - 0 0 2 8 ) ，即血浆E T - 1 水平越高P A H 值越
62、高，提示P A H 患者存在E C 损伤，E T - 1 参与了P A H 的发病过程，E T - 1 的增高是导致P A H 的独立危险因素之一。P A H 患者血浆E T - l 水平与S L E D A I 积分呈正相关( r = 0 7 4 8 ，P = - 0 0 0 0 ) ，说明血浆E T - 1 水平越高S L E D A I 积分越高，血浆E T - 1 水平与S L E ；活动性有关。P A H 组中血浆E T - 1 水平与年龄和病程均无相关性。P A H 患者可通过测定血浆E T - 1 水平来预测P A H 的分级，指导临床治疗，应用内皮素受体拮抗剂治疗P A H 可
63、能会取得更好疗效，有待今后进一步研究。本试验仅从横断面上进行了粗浅的研究，在以后的工作中，应加大样本例数，进行前瞻性随访调查，针对同一患者不同阶段进行临床特征、实验室指标及血浆E T - 1 水平测定，为S L E 合并P A H 患者诊断、治疗及预后的判断提供一些依据。综上所述本研究可以得出如下结论：l 从临床资料分析，雷诺现象、心悸气促症状、心包积液、肢端血管炎、肺间质纤维化等与P A H 明显相关，临床如存在上述情况，应高度警惕P A H 的存在，及早行U C G 检查；2 从实验室资料方面研究发现，抗U 1 R N P 抗体阳性、R F 增高与P A H 形成有相关性，而抗d s D
64、N A 抗体、免疫球蛋白( I g G 型) 、C 3 、C R P 、E S R 、血W B C 、淋巴细胞、H b 、P L T 减少、血脂异常与P A H 形成无关；3P A H 与S L E D A I积分无关，S L E D A I 积分可反映疾病的活动性，但不能反映是否合并P A H 。4P A H 组血浆E T - 1 水平高于N P A H 组和健康对照组，而N P A H 组E T _ 1 水平高于健康对照组；而P A H 值与血浆E T - 1 水平呈正相关( r = 0 8 2 6P = 0 0 2 8 ) ，即血浆E T - 1 水平越高P A H 值越高。故E T -
65、 1 在今后可作为P A H 诊断和判断预后的指标之一。5 血浆E T - 1 水平与S L E D A I 积分呈正相关，即血浆E T - 1 水研究论文平越高疾病活动性越强；血浆E T - 1 水平可能作为判断疾病活动的指标之。参考文献W i n s l o wT M ，O s s i p o vM A ，F a z i oP ，e ta 1 F i v e y e a rf o l l o w u ps t u d yo ft h ep r e v a l e n c ea n dp r o g r e s s i o no fp u l m o n a r yh y p e r t e
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71、 a r a h a n iK V ，e ta 1 P u l m o n a ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o na s s o c i a t e dt oc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e s J 】L u p u s ，2 0 0 5 ，14 ( 9 ) ：713 717K a s p a r i a nA ，F l o r o sA ，G i a l a f o sE ，e ta 1 R a y n a u d Sp h e n o m e n o ni sc o r r e l a t e
72、 dw i t he l e v a t e ds y s t o l i cp u l m o n a r ya r t e r i a lp r e s s u r ei np a t i e n t sw i t hs y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s 【J L u p u s ，2 0 0 7 ，16 ：5 0 5 5 0 8H a a sC P u l m o n a r yh y p e r t e n s i o na s s o c i a t e dw i t hs y s t e m i cl u p u se
73、r y t h e m a t o s u s J 】B u l lA c a dN a t lM e d ，2 0 0 4 ，18 8 ( 6 ) ：9 8 5 9 9 72 8l23456789“研究论文1 1 何锦霞，刘晖系统性红斑狼疮心脏损害的超声表现 J 中国超声诊断杂志，2 0 0 5 ，6 ( 3 ) ：2 1 3 2 1 412L e u n gW H ，W o n gK L ，L a uC P , e ta 1 C a r d i a ca b n o r m a l i t i e si ns y s t e m i c ：ap r o s p e c t i v eM m
74、 o d e ，c r o s s - s e c t i o n a la n dD o p p l e re c h o c a r d i o g r a p h i cs t u d y J C a r d i o l ，19 9 0 ，2 7 ( 3 ) ：3 6 7 3 7 5l3D o r f m uL P , H u m b e r tM ，P e r r o sF F i b r o u sr e m o d e l i n go ft h ep u l m o n a yv e n o u ss y s t e mi np u l m o n a ya r t e r i
75、a lh y p e r t e n s i o na s s o c i a t e dw i t hc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e J 】H u mP a t h o l ，2 0 0 7 ，38 ( 6 ) ：8 9 3 - 9 0 214C h e e v e rK H A no v e r v i e wo fp u l m o n a ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n ：r i s k s ，p a t h o g e n e s i s ，c l i n i c a lm a n
76、 i f e s t a t i o n s ，a n dm a n a g e m e n t J 】C a r d i o v a s cN u s ，2 0 0 5 ，2 0 ( 2 ) ：1 0 8 - 11 6l5C o r t e tB ，F l i p oR M ，R e m yJ M ，e ta 1 U s eo fh i g hr e s o l u t i o nc o m p u t e dt o m o g r a p h yo ft h el u n gi np a t i e n t sw i t hr h e u m a t o i da r t h r i t
77、i s J A n nR h e u mD i s ，1 9 9 5 ，5 4 ：8 1 5 - 8 1 916R a g h uGM a g e t oY N ，L o c k h a r tD ，e ta 1 T h ea c c u r a c yo ft h ec l i n i c a ld i a g n o s i so fn e wo n s e ti d i o p a t h i cp u l m o n a r yf i b r o s i sa n do t h e ri n t e r s t i t i a ll u n gd i s e a s e ：ap r o
78、 s p e c t i v es t u d y 【J C h e s t ，19 9 9 ，116 ：116 8 117 417N i s h i m a k iT A o t s u k aS ，K o n d oH ，e ta 1 I m m u n o l o g i c a la n a l y s i so fp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o ni nc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e J R h e u m a t o l ，19 9 9 ，2 6 ：2 75 7 2 3 6 218
79、O k a w aT M ，A o t s u k aS ，F u j i n a m iM ，e ta 1 U p r e g u l a t i n go fi n t e r c e l l u l a ra d h e n s i o nm o l e c u l e - I ( I C A M - 1 ) ，e n d o t h e l i a ll e u c y t ea d h e n s i o nm o l e c u l e I ( E L A M - - 1 ) a n dc l a s sI IM C Hm o l e c u l e so np u l m o n
80、 a r ya r t e f i y ，e n d o t h e l i a lc e l l sb ya n t i b o d i e sa g a i n s tU1 - r i b o n u c l e o p r o t e i n J 】C l i nE x pI m m u n o l ，1 9 9 9 ，l1 6 ：1 7 4 18 01 9 吴东海，王国春主编临床风湿病学 M 第l 版，北京：人民卫生出版社，2 0 0 8 82 0W a l l a c eD J ，H a h nB H ，C r a f tJ E D u b o i s SL u p u sE r y
81、 t h e m a t o s u s M 】5 t h ，B a l t i m o r e ：W i l l i a m s W i l k i n s ，19 9 7 ：4 5 7 - 4 7 021A s h e r s o nR A ，H i h e n b o t t a mH ，D i n h X u a nA 瓦e ta 1 P u l m o n a r yh y p e r t e n s i o ni nal u p u sc l i n i ce x p e r i e n c ew i t ht w e n t y - f o u rp a t i o n t s
82、【J 】2 9研究论文R h e u m a t o l ，l9 9 0 ，l 7 ( 2 ) ：l2 9 2 - l2 9 82 2F a u l xM D ，W r i g h tA LH o i tB D ，e ta 1 D e t e c t i o no fe n d o t h e l i a l d y s f u n c t i o nw i t hb r a c h i a la r t e r yu l t r a s o u n ds c a n n i n g J 】A mH e a r tJ ，2 0 0 3 ，14 5 ( 6 ) ：9 4 3 9 6 02 3F
83、e n s t e rB ，T s a oP S ，R o c k s o nS GE n d o t h e l i a ld y s f u n c t i o n ：C l i n i c a ls t r a g i e sf o rt r e a t i n go x i d a n ts t r e s s J 】A mH e a r tJ ，2 0 0 3 ，14 6 ( 2 ) ：218 - 2 2 62 4R o d r i g u e z - t aJ ，R u i e O r t e g aM ，R u p e r e zM ，e ta 1 E n d o t h e l
84、 i n - 1 ，v i aE T Ar e c e p t o ra n di n d e p e n d e n t l yo ft r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r - b e t a ，i n c r e a s e st h ec o n n e c t i v et i s s u eg r o w t hf a c t o ri ns m o o t hm u s c l ec e l l s J 】C i r cR e s2 0 0 5 ，9 7 ( 2 ) ：1 2 5 1 3 42 5Y a m a m o t oK
85、，I k e d aU ，M i t oH ，e ta 1 E n d o t h e l i np r o d u c t i o ni np u l m o n a r yc i r c u l a t i o no fp a t i e n t w i t hm i t r a ls t e n o s i s J 】C i r c u l a t i o n ，19 9 4 ，8 9 ( 5 ) ：2 0 9 3 2 0 9 82 6R u b e n sC ，H a l a n kM ，W e n s e lR ，e ta 1 E n d o t h e l i n Ia n de
86、n d o t h e l i n - Ip l a s m al e v e l sa r ec o r r e l a t e dw i t ht h es e v e r i t yo fp r i o n a r yp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n J 】C h e s t ，2 0 01 ，12 0 ( 5 ) ：l5 6 2 一l5 6 92 7N a y l e rW GE n d o t h e l i ns o f o r m s b i n g i n gs i t e sa n dp o s s i b l e i m p
87、l i c a t i o ni np a y h o l o g y J 】T i p s ，19 9 0 ，l l ：9 62 8R y a nU S R e c e p t o r no np u l m o n a r ye n d o t h e l i a lc e l l s 【J 】A mR e vR e s p i rD i s ，1 9 9 0 ，1 41 ( 4 ) ：4 6 4 4 6 92 9S t e w a r tD J ，L e v yR D ，C e r n a c e kP ，e ta 1 I n c r e a s e dp l a s m ae n d
88、o t h e l i n - 1i np u l m o n a r yh y p e r t e n s i o nm a r k e ro rm e d i a t o ro fd i s e a s e 【J 】A n nI n t e r nM e d ，1 9 9 l ，l1 4 ( 6 ) ：4 6 4 4 6 93 0G i a i dA ，Y a n a g i s a w aM ，L a n g l e b e nD ，e ta 1 E x p r e s s i o no fe n d o t h e l i n l i nl u n g so fp a t i e n
89、t sw i t hp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n J 】NE n g lJM e d ，19 9 3 ，3 2 8 ( 2 4 ) ：17 3 2 17 3 93 0综述综述系统性红斑狼疮合并肺动脉高压研究进展系统性红斑狼疮( s y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s ，S L E ) 是一种以产生自身抗体和形成免疫复合物为特点的结缔组织病，可累及全身各个系统，心脏也是其重要的靶器官。自从彩色多普勒超声( U C G ) 在临床应用以来，自身免疫病相关的肺动脉高压( p u l m o
90、 n a ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n 。P A H ) 已得到越来越多的认识，P A H 可以作为某些自身免疫病的首发症状。据文献对5 0 0仞 S L E 患者5 年的随访发现，P A H 的发生率约为5 ，P A H 的病例数与随访时间成正比【l 】。S L E 继发P A H 起病隐匿，晚期治疗效果差，死亡率高。有研究报道【2 3 】，S L E 合并P A H 患者自从诊断P A H 起2 年内总体病死率高达2 5 5 0 。据最新统计，继发性P A H 己成为S L E 患者死亡的第三大原因【4 1 。lS L E 合并P A H
91、I 缶床表现S L E 合并P A H 的临床表现往往隐匿，因缺乏特异性症状给早期诊断带来困难。常见症状为活动后气促、心悸、胸痛、胸闷，下肢水肿、腹胀、发热等也较多见。体征上最常见的是肺动脉瓣第二心音亢进，第二心音早期分裂，伴随右室的第四心音，左第二肋间尖锐的收缩期喷射音和三尖瓣反流杂音也常可听到。国外报道约5 8 的S L E 合并P A H 患者伴雷诺现象【4 1 。本病患者临床过程不尽一致，有的可稳定数年，然后进行性加剧引起心力衰竭( H F ) ，也可并发成人呼吸窘迫综合征( A R D S ) ，但一旦出现症状加剧往往病情已不可逆转。2P A H 分类、诊断、分级、辅助检查2 1P
92、A H 分类：2 0 0 3 年第三次W H O 肺动脉高压专家工作组修订的分类标准【5 】把P A H分成5 大类：( 1 ) 由肺血管本身所致的肺动脉高压；( 2 ) 由左心疾病所致的肺动脉高压；( 3 ) 由肺部疾病和或低氧血症所致的肺动脉高压；( 4 ) 由慢性血栓形成和或栓塞所引起的肺动脉高压；( 5 ) 由其他疾病，如结节病、组织细胞增多症X 、淋巴管瘤等所致的肺动脉高压。每一类又分成若干亚类，第一类中有一个亚类就是胶原血管性疾病所致的肺动脉高压。国外流行病学资料显示，S L E 合并P A H 的发病率在4 - - 一1 4 【6 】。综述2 2P A H 诊断目前采用的P A
93、H 诊断标准为在静息状态下右心导管测定肺动脉平均压( m P A P ) 2 5 m m H g ( 1m m H g = 0 13 3 K p a ) ，或在运动状态下m P A P 3 0 m m H g ，同时肺毛细血管楔压, 3 0 m m H g ，或平均肺动脉压 2 0 r n m H g t 8 1 。国内外学者对U C G 法检测P A H 与右心导管检查法进行对比观察，发现利用三尖瓣返流压差法估测P A H 与右心导管法检查结果相关性很高，敏感性达8 3 3 9 0 ，特异性达7 5 1 9 1 。W i n s l o w 等【l o 】在进行U C G检查时从静脉内注射生
94、理盐水增强对照而进一步提高了三尖瓣返流压差法的敏感性，与右心导管相关系数为O 8 9 。虽然右心导管检查是诊断的金指标，但该项检查为有创操作，医疗风险大、价格高，一般患者难以接受，且操作的复杂性和患者的依从性制约了此项检查的普及。U C G 的问世，弥补了上述检查手段的弊端，因为它的安全性高、价格低，可重复性强及易于操作等特点，使其广泛用于I 临床P A H 的诊断和复查。2 3P A H 分级2 3 1P A H 分度标准【8 1 ：P A S P3 0 4 0 m m H g 为轻度，4 l 7 0 m m H g 为中度， 7 1 m m H g 为重度。2 3 2P A H 功能分级：
95、采取W H O 肺动脉高压功能分级标准，根据患者对不同体力劳动耐受性的差异分为4 级，即能爬楼4 层以上者为I 级，能爬楼2 3 层及1 - - 2 层者分别为I I 和I I I 级，不能耐受任何体力劳动者为I V 级。2 4 辅助检查：除右心导管检查及U C G 检查外，还可进行如下检查：2 4 1X 线检查P A HX 线检查的影像学征象是肺动脉段凸出 3 m m ：肺动脉主干扩大，右下肺动脉横径15 m m ，而肺动脉外周血管呈“残根状 。侧位胸X 片可见右心室增大，右房可随P A H 的严重程度和三尖瓣返流量增多而增大。2 4 2 心电图可表现为联律性期前收缩、窦性心动过速、完全性右
96、束支传导阻滞、电轴右偏及右室高电压。2 4 3 肺功能测定表现为一氧化碳弥散功能 8 0 和肺活量减少的限制性肺病征象，这有助于发现较晚期患者的支气管呼吸道阻塞。2 4 4 通气弥散扫描检查对于疑及大血管栓塞，尤其是高凝状态如那些有抗心磷脂抗体综合征具高凝状态者，可行通气弥散扫描检查，以利于及时外科手术清除血凝块或长期大剂量抗凝治疗。综述2 4 5 高分辨力C TC T 扫描能同时显示心脏、血管及肺实质的异常，对发现实质性疾病的细微证据可能有效，尤其对那些只有一氧化碳弥散率下降而肺活量、肺功能正常、胸片无明显实质病变者。在诊断P A H 的同时能为其病因诊断提供更多有价值信息；亦可作为对病情估
97、计的参考。2 4 66 分钟步行试验是评价P A H 患者运动耐量的可靠手段，而且它是病死率的独立预测因子【l ，是评价治疗效果的良好指标，值得在临床上推广使用。2 4 7 肺活检对怀疑有间质纤维化的患者可能有用。3P A H 形成机制P A H 的发病机制并不完全清楚，可能与肺血管痉挛、N d , 动脉管壁内膜及中层纤维化增厚、肺间质纤维化导致肺血管床减少、肺小动脉栓塞以及n o d , 血管炎等因素有关【5 _ 2 、13 1 。P A H 的病理表现主要包括：肺肌型小动脉中膜肥厚( 增生平滑肌向小血管延伸，形成“中膜”) ；内膜纤维化，弹力纤维增生；丛状和血管瘤样扩张及肌型动脉纤维性坏死
98、。C T D 相关P A H 与I P A H 的病理有相同之处( 如血管平滑肌细胞增生、原位血栓形成、丛状组织损伤等) ，提示二者之间可能存在共同的发病机制，其中血管内皮损伤处于核心位置。血管内皮细胞( E C ) 绝非仅作为血管壁及血流之间的物理屏障，而是凭其对血管张力、炎性反应、纤溶与凝血和活性氧的调节成为血管体内稳态的主要参与者，血管内皮的完整及其功能的正常对于维持血流的通畅具有重要意义【1 4 “5 1 。内皮来源的血管活性物质比例失调，如血管舒张因子N O 合成减少、内皮素( E T ) 增多、血栓素活性增强和依前列醇活性降低，引起血管收缩、血小板凝集及血栓形成，并在此基础上血栓机
99、化，最终导致P A H 1 6 】。Y a m a m o t oK 等【1 7 】研究发现P A H 患者E T 的水平升高与肺血管阻力，肺毛细血管压、肺动脉压呈正相关。另有研究发现血管E T 水平与P A H的不良预后存在着明显正相关系【l 引。E T 具有促进平滑肌细胞和成纤维细胞增殖，降低机体微循环动力的作用。E T 增高，使微循环血管处于异常收缩状态，造成管绊形态异常，继之出现血流速度减低，血流量减少，血管内皮通透性发生改变，渗出增加。E Ta 3 I 起血液循环阻力增加，血管痉挛加重，诱发或加重P A H 形成。E T 、一氧化氮、前列腺素等物质，不仅引起血管紧张度的改变，还导致血
100、管重构，从而进一步加重P A H 的发生。有研究发现综述P A H 患者的血管壁中有炎症细胞浸润引起的丛状损伤，抗核抗体、类风湿因子和免疫复合物的沉积。在严重的P A H 患者中可以发现生长因子的过度表达，如血小板衍生生长因子A 和B 、趋化因子R A N T E S 、趋化因子受体C C L 5 t 1 9 2 0 1 。表明免疫反应引起的血管内皮损伤以及血管紧张度的变化均在P A H 的发生中起了很大作用，从而为结缔组织病相关P A H 的免疫抑制治疗提供了强有力的理论依据。E C 异常凋亡，凋亡的E C 可产生白介素1 ( I L 1 ) ，其主要作用是增强E C 的凋亡，采用I L 1
101、 拮抗剂可阻止P A H 动物模型的病变进展。自身免疫过程似乎也参与了P A H 的发病。研究发现结缔组织病引起的肺动脉高压与异常的免疫反应有关，其中尤以抗U 1 R N P 抗体与结缔组织病合并P A H 相关性大。N i s h i m a k i 等【2 l 】报道抗U 1R N P 抗体与C T D 继发P A H的发生有关。S L E 患者血浆内含有抗磷脂抗体，包括狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体，狼疮抗凝物易引起内皮损伤和血栓形成；抗心磷脂抗体易引起心瓣膜损害及赘生物形成，栓子脱落可引起肺栓塞，参与P A H 的形成。遗传与环境因素据报道P A H 多发生在距洲，而北美则较少见。S L E
102、合并P A H 的3 年存活率是4 5 有研究显示韩国1 5 的S L E 患者死于P A H ，无l 例死于动脉硬化，而北美和欧洲进展型S L E 患者最常见的死因却是动脉硬化。另有报道暴露于寒冷环境下，可致S L E 特别是伴有雷诺现象患者的血浆内皮素水平升高，使凝血系统过度激活，患者处于高凝及E C 受损状态，导致合并P A H 的机会较大【9 1 。4P A H 治疗S L E 合并P A H 起病隐匿，进展快，肺血管病变多不可逆，因而在不可逆的肺血管改变发生前应早期治疗，以改善预后。合并P A H 的S L E 患者多处于活动期，故对S L E 合并P A H 患者，除一般治疗外，应
103、首先治疗S L E ，积极消除P A H 的诱因，其次再对P A H 进行规范性治疗。4 1 一般治疗4 1 1 吸氧低氧可强烈促使肺血管收缩，氧疗可用于预防或和治疗低氧血症，影响P A H 的发生和或发展。通常认为动脉血氧饱和度始终维持在9 0 以上对患者很重要。目前主张对严重缺氧( 耳l J P a 0 2 d x 于5 5m m H g ) 者予持续吸氧治疗，每日吸氧时间应1 5 h 以上。4 1 2 预防和控制感染综述呼吸道感染可能会给P A H 患者带来灾难性的后果。因此对每例合并严重心肺基础疾病的患者，都必须常规预防流感和肺炎球菌性肺炎。一旦发生呼吸道感染应尽快积极治疗。4 1 3
104、 控制心力衰竭肺动脉高压合并右心衰竭时要使用利尿剂，使血容量维持在大体正常水平，谨慎限制水钠摄入对长期治疗的患者十分重要。难治性右心衰竭和或房性心率失常时，在密切监测患者的血药浓度前提下，可应用洋地黄，洋地黄治疗肺动脉高压的研究不多，故应用时要谨慎。4 1 4 抗凝治疗由于P A H 患者的肺血流变慢，右心腔扩大，静脉血淤滞及P A H 所致的活动受限，均增加血栓形成及栓塞的风险，因而抗凝已被推荐作为治疗方法之一。常用的抗凝剂为肝素，其作用机制是血小板能刺激肺小动脉内皮细胞的E T - m R N A 的表达及E T 的合成，且呈时间及血小板数量依赖性，凝血酶也可促进血管E C 产生和释放E
105、T 。肝素阻止血小板分解，防止凝血及血栓形成。患者肺部常见微_ 衄栓形成，长期应用华法令治疗可延长原发性肺动脉高压患者的寿命，华法令对S S c 和S L E 继发的肺动脉高压的效果还没有对照试验研究，但大多数患者出现P A H 时需用华法令、肝素治疗【2 2 】。4 2 治疗原发病由于炎症反应导致肺血管E C 损伤在P A H 发病机制中起着重要作用，针对C T D 的抗炎治疗亦阻止P A H 的病情进展。早期、强化治疗原发病( S L E )是改善S L E 合并P A H 患者预后的关键。肾上腺皮质激素( 激素) 加免疫抑制剂可以阻断免疫介导的血管炎症反应，狼疮活动期S L E 合并P
106、A H 的肺损害为联合用药的指征，尤其是急性期患者。环磷酰胺对合并P A H 的S L E 有改善作用。G o n z a k e z L o p e z 等【9 】报告，静脉注射环磷酰胺冲击治疗6 个月对S L E 合并轻中度P A H 患者有显著疗效，而对重度P A H 疗效相对较差，研究提示应重视S L E 合并P A H 的早期治疗。4 3P A H 的治疗4 3 1 钙通道拈抗剂治疗首先选用短效药物如静脉输入依前列醇、腺苷或吸入一氧化氮对P A H患者进行血管扩张试验，如血管扩张试验敏感( 即患者平均肺动脉压力下降至l J 1 0 m m H g ：心排血量不变或者增加) ，应给予口
107、综述服钙通道拮抗剂进行试验性治疗。心率相对较慢的患者选用硝苯地平，心率相对较快的患者选用地尔硫卓。如果血管扩张试验不敏感，不能仅凭借经验对P A H 患者应用钙通道拮抗剂治疗。4 3 2 内皮素受体拮抗剂P A H 患者的血管内皮细胞E T 的表达和血浆E T 水平均有不同程度的升高，所以阻断内皮素受体是治疗P A H 的重要方法。通过阻断内皮素受体而抑制其活性已证明是治疗P A H 有效的新方法。波生坦( b o s e n t a n ) 是第一个可口服的双重内皮素受体拮抗剂( 内皮素受体A 和B 拮抗剂) ，最近在美国、加拿大、瑞士用波生坦对N Y H A I I I 和级的持续肺高压(
108、 p e r s i s t e n c ep u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n ，P P H ) 和胶原血管病所致P A H 患者进行了随机临床试验研究，证明其能够显著改善运动能力、症状和功能状态并能延缓病情恶化。但大剂量使用此药物会引起肝功能的损害【2 3 1 。在S e y f a r t h 等 2 4 】的研究中，1 6 侈l J P A H 患者服用波生坦1 2 个月，显示6 M W D 和右心室功能改善。B a r s t 等【2 5 J 应用E T A 受体拮抗齐l J S i t a x s e n t a n 治疗2 4 7 仞J
109、 包括C T D 在内的P A H患者，结果P A H 患者的活动耐力及W H O 肺动脉高压功能分级改善。4 3 3 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶是能够抑制环磷酸腺苷( c A M P ) 和环磷酸鸟苷( c G M P ) 活性的酶，是P G l 2 和N O 的第二信使。抑制磷酸二酯酶可以延长和增强P G l 2类和N O 相关的血管效应。S i l d e n a f i l 为新型选择性磷酸二酯酶5 抑制剂，对健康个体仅引起非常轻微的体循环血流动力学变化。近年来证明，S i l d e n a f i l 具有较强的选择性肺血管扩张作用，而且长期治疗安全有效【2 6 】。N a z z
110、 a r e n o 等【2 7 】对包括C T D 在内的2 7 8 例肺动脉高压患者研究揭示西地那非呈剂量依赖性改善患者运动耐量和显著降低肺动脉压，另外还降低P V R ，增加心脏指数，提高心功能分级，而心率无明显变化。4 3 4 前列环素及其类似物E C 释放的前列环素是一种强效血管舒张剂，通过增加环磷酸腺苷而发挥作用；前列环素还可以抑制血小板的聚集和血管平滑肌的增生。依前列醇是第一个可以静脉使用的制剂，它可以改善运动能力和血流动力学状态，长期使用还可以提高患者的5 年生存率。1 9 9 5 年美国F D A 批准将依前列醇用于治疗N Y H A I I I 和级的P P H 患者，其后
111、不久，又被批准用于胶原血管病所致P A H 。目前，三种P G l 2 的衍生物t r e p r o s t i n i l 、贝前列素( b e r a p r o s t )综述和伊洛前列素( i l o p r o s t ) 正在进行l 临床试验。4 3 5 他汀类药物可增 J I P G l 2 等E C 释放的舒张因子，减少E T - l 、血栓素A 2 、血管紧张素I I ( A n gI I ) 等收缩因子，从而可能直接扩张血管 2 8 1 。4 3 6 血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂：可通过抑制或拮抗血管紧张素所致的肺血管壁重建，减缓P A H 的病变进展。A
112、 l p e r t t 2 9 】报告8 例S S c 或M C T D 患者完成6 个月卡托普利治疗，运动耐力和血流动力学有中度改善。4 4 干细胞在P A H 治疗中的应用由于胚胎干细胞( e m b r y o n i cs t e mc e l l E S C ) 细胞具有全能分化特性，因此，可以通过移植由E S C 细胞定向分化而来的特异组织细胞或器官进行损伤的修复和替代治疗。目前，使用一定的方法已可成功诱导E S C 定向分化为软骨细胞、胰岛素分泌细胞、心肌细胞、骨细胞、神经细胞、造血细胞和内皮细胞等多种组织细胞【3 0 、3 ，特别是体外成功诱导分化为血管内皮细胞，为治疗P A
113、 H 提供了条件。P A H 的病理改变为肺小动脉闭塞及有效循环血管床数量的锐减，因此可以使用E S C 分化形成内皮细胞修复病变的血管内皮，同时诱导分化的内皮细胞还可进一步发育形成新生血管网，扩大有效循环血管床的数量，降低肺循环阻力，改善血气交换，可有效治疗P A H 。4 5 基因疗法应用基因疗法治疗P A H 已经在实验室获得成功，是治疗P A H 的潜在有效手段。基因疗法的目标是针对血管扩张基因，包括编码内皮型一氧化氮合酶，诱导型一氧化氮合酶、降钙素基因相关肽、利钠肽以及血管内皮生长因子等进行调控。但是现在仍然缺乏安全、有效的手段来使这些基因在肺循环中得到足量、长程的表达。4 6 移植
114、肺移植或心肺联合移植是目前P A H 晚期患者唯一的救治措施，两者在存活率上相似，移植后1 年存活率为6 5 - - 一7 0 。对于肝、肾无严重病变且内科治疗无效的P A H 晚期患者均可作为移植的适应证。5 展望P A H 是一种逐渐被认识的C T D 并发症。早期检查不能判断疾病的预后，但可针对P A H 给予抗凝剂和钙离子拮抗剂，如果疾病活动则用抗炎药物治综述疗。随着我国医学的发展和经济水平的提高，前列环素类、E T - 1 受体拮抗剂和西地那非等将成为许多患者更有效的治疗药物。23456参考文献A s h e r s o nR A ，H i g e n b o t t a mT W
115、：D i n h - X u a nA 工e ta 1 P u l m o n a r yh y p e r t e n s i o ni nal u p u sc l i n i c ：e x p e r i e n c ew i t ht w e n t yf o u rp a t i e n t s J R h e u m a t o l ，1 9 9 0 ，1 7 ：1 2 9 2 - 1 2 9 8 1P a nT L ，T h u m b o oJ ，B o e r yM L P r i m a r ya n ds e n c o n d a r yp u l m o n a r
116、yh y p e r t e n - s i o ni ns y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s J 】L u p u s ，2 0 0 0 ，9 ：3 3 8 3 4 2G a l i eN ，M a n e sA ，F a r a h a n iK Ve ta 1 P u l m o n a ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o na s s o c i a t e dt oc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e s J 1 L u p u s
117、，2 0 0 5 ，1 4 ( 9 ) ：713 717H a a sC P u l m o n a r yh y p e r t e n s i o na s s o c i a t e dw i t hs y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s J B u l lA c a dN a t lM e d ，2 0 0 4 ，18 8 ( 6 ) ：9 8 5 9 9 7S i m o n n e a uGG a l i 6 N ，R u b i nL J ，e ta 1 C l i n i c a lc l a s s i f i c
118、a t i o no fp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n J A mC o l lC a r d i o l ，2 0 0 4 ，4 3 ( S u p p l ) ：5 S 一12 SG a l i eN ，M a n e sA ，F a r a h a n iK Ve ta 1 P u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r -t e n s i o na s s o c i a t e dt oc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e s 【J 】L u p
119、u s ，2 0 0 5 ，1 4 ( 9 ) ：7 1 3 - 7 1 77B a r s tN ，M c G o o nM ，T o r b i c k iA ，e ta 1 D i a g n o s i sa n dd i f f e r e n t i a ls s e s s m e n to fp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n J 】A mC o i lC a r d i o l ，2 0 0 4 ，4 3 ( 12S u p p lS ) ：4 0 S 一4 7 S8D a v i dB ，S t e
120、 v eH ，G r e g o r yS M e d i c a lt h e r a p yf o rp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n 【J C h e s t ，2 0 0 4 ，12 6 ：35 - 6 29G o n z a l e r z L o p e zL ，C a r d o n a M u n o zE GC e l i sA ，e ta 1 T h e r a p yw i t hi n t e r - m i t t e n tp u l s ec y c l o p h o s p a m
121、i d ef o rp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o na s s o c i a t e ds y s - t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s 【J L u p u s ，2 0 0 4 ，13 ( 2 ) ：10 5 11210W i n s l o wT M ，O s s i p o vM A ，F a z i oP ，e ta 1 F i v e y e a rf o l l o w u ps t u d yo ft h ep r e v a l e n c ea n dp r o g r
122、e s s i o no fp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o ni ns y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s J 】A mH e a r t ，1 9 9 5 ，1 2 9 ( 3 ) ：5 1 0 - 5 1 53 8综述l lC o o p e rK H Am e a no fa s s e s s i n gm a x i m a lo x y g e ni n t a k e 【J 】J A M A ，1 9 9 8 ，2 0 3 ：1 3 5 1 3 812F a r b e rH
123、 WL o s c a l z oJ P u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n J 】N e wE n g lJM e d ，2 0 0 4 ，3 5l ( 1 6 ) ：1 6 5 5 - 1 6 6 513H u m b e r tM ，S i t b o nO ，S i n m o n n e a uGT r e a t m e n to fp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n J 】N e wE n g lJM e d ，2 0 0 4 ，3
124、5 1 ( 1 4 ) ：1 4 2 5 - 1 4 3 614F a u l xM D ，W r i g h tA T , H o i tB D ，e ta 1 D e t e c t i o no fe n d o t h e l i a ld y s f u n c t i o nw i t hb r a c h i a la r t e r yu l t r a s o u n ds c a n n i n g J A mH e a r tJ ，2 0 0 3 ，14 5 ( 6 ) ：9 4 3 - 9 6 015F e n s t e rB ，T s a oP S ，R o c k
125、 s o nS G E n d o t h e l i a ld y s f u n c t i o n ：C l i n i c a ls t r a g i e sf o rt r e a t i n go x i d a n ts t r e s s J A mH e a r tJ ，2 0 0 3 ，14 6 ( 2 ) ：218 - 2 2 616R o d r i g u e z V i t aJ ，R u i e O r t e g aM ，R u p e r e zM ，e ta 1 E n d o t h e l i n 一1 ，v i aE T Ar e c e p t o
126、 ra n di n d e p e n d e n t l yo ft r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r - b e t a ，i n c r e a s e st h ec o n n e c t i v et i s s u eg r o w t hf a c t o ri nv a s c u l a rs m o o t hm u s c l ec e l l s J 】C i r cR e s ，2 0 0 5 ，9 7 ( 2 ) ：12 5 一l3 417Y a m a m o t oK ，I k e d aU ，M i t
127、 oH ，e ta 1 E n d o t h e l i np r o d u c t i o ni np u l m o n a r yc i r c u l a t i o no fp a t i e n t w i t hm i t r a ls t e n o s i s 【J C i r c u l a t i o n ，l9 9 4 ，8 9 ( 5 ) ：2 0 9 3 2 0 9 818R u b e n sC ，H a l a n kM ，W e n s e lR ，e ta 1 E n d o t h e l i n 1a n de n d o t h e l i n 一
128、1p l a s m al e v e l sa r ec o r r e l a t e dw i t ht h es e v e r i t yo fp r i o n a r yp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n J C h e s t ，2 0 01 ，12 0 ( 5 ) ：15 6 2 - 15 6 919D o r f m f i l l e r 只P e r r o sF B a l a b a n i a nK ，e ta 1 I n f l a m m a t i o ni np u l m o n a r ya r t e r
129、 i a lh y p e r t e n s i o n 【J 】E u rR e s p i rJ ，2 0 0 3 ，2 2 ( 2 ) ：3 5 8 3 6 32 0D o r f m f i l l e rP Z a r k aVD u r a n dG I ，e ta 1 C h e m o k i n eR A N T E Si ns e v e r ep u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n J 】A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d ，2 0 0 2 ，16 5 ( 4 )
130、：5 3 4 5 3 921N i s h i m a k iT ，A o t s u k aS ，K o n d oH ，e ta 1 I m m u n o l o g i c a la n a l y s i so fp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o ni nc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e 【J 】R h e u m a t o l ，19 9 9 ，2 6 ：2 3 5 7 - 2 3 6 22 2 雷云霞，张晓结缔组织病相关性肺动脉高压的治疗中国处方药，2 0 0 6 ，5 3 ( 8
131、 ) ：2 13 9综述2 3R u b i nL J ，B a d e s c hD B ，B a r s tR J ，e ta 1 B o s e n t a nt h e r a p yf o rp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n 【J 】NE n g lM e d ，2 0 0 2 ，3 4 6 ：8 9 6 9 0 32 4S e y f a r t hH J ，P a n k a uH ，H a m m e r s c h m i d tS ，e ta 1 B o s e n t a ni m p r o
132、v e se x e r c i s et o l e r a n c ea n dT e ii n d e xi np a t i e n t sw i t hp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o na n dp r o s t a n o i dt h e r a p y J 】C h e s t ，2 0 0 5 ，12 8 ( 2 ) ：7 0 9 7132 5R o s e n k r a n zS ，D i e tEK a r a s c hT ，e ta 1 S i l d e n a f i li m p r o v e dp u l m
133、 o n a r yh y p e r t e n s i o na n dp e r i p h e r a lb l o o df l o wi nap a t i e n tw i t hs c l e r o d e r m a a s s o c i a t e dl u n gf i b r o s i sa n dt h er a y n a u dp h e n o m e n o n 【J 】A n nI n t e r nM e d ，2 0 0 3 ，1 3 9 ( 1 0 ) ：8 7 1 8 7 32 6M i c h e l a k i sE D ，T y m c
134、h a kW ：N o g aM ，e ta 1 L o n g t e r mt r e a t m e n tw i t ho r a ls i l d e n a f i li ss a f ea n di m p r o v e sf u n c t i o n a lc a p a c i t ya n dh e m o d y n a m i c si np a t i e n t sw i t hp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n J 】C i r c u l a t i o n ，2 0 0 3 ，1
135、0 8 ：2 0 6 6 2 0 6 92 7B a k e rS J P T E Ne n t e r st h en u c l e a ra g e 【J 】C e l l ，2 0 0 7 ，1 2 8 ( 1 ) ：2 5 2 82 8R o s e n z w e i gE B E x p e r tt r e a t m e n t sf o rp u l m o n a r ya r t e r i a lh y p e r t e n s i o n J E x p e r tO p i nE m e r gD r u g s ，2 0 0 6 ，11 ( 4 ) ：9 6
136、0 9 - 9 6192 9A l p e r tM A ，P r e s s l yT A ，M u k e r j iV e ta l 【J 】S h o r ta n dl o n g t e r mh e m o d y n a m i ce f f e c t s ，o fc a p o r a li np a t i e n t sw i t hp u l m o n a r yh y p e r t e n s i o na n ds e l e c t e dc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e C h e s t ，1 9 9
137、 2 ，1 0 2 ( 5 ) ：1 4 0 7 1 4 1 23 0H i r a iH S t e mc e l l sa n dr e g e n e r a t i v em e d i c i n e J 】H u mC e l l ，2 0 0 2 ，1 5 ( 4 ) ：1 9 0 1 9 831L e v e n b e r gS ，G o l u bJ S ，A m i tM ，e ta 1 E n d o t h e l i a lc e l l sd e r i v e df r o mh u m a ne m b r y o n i cs t e mc e l l s
138、【J 】P r o cN a t lA c a dS c iU S A ，2 0 0 2 ，9 9( 7 ) ：4 3 91 4 3 9 6致谢致谢首先感谢导师靳洪涛教授三年来对我的关心和悉心培养，他们严谨细致、一丝不苟的作风一直是我工作、学习中的榜样；他们循循善诱的教导和不拘一格的思路给予我无尽的启迪。感谢河北医科大学第二医院免疫风湿科全体老师，在三年来对我的帮助与支持。感谢河北医科大学研究生学院及第二医院教务处老师的培养。感谢关心和帮助过我的朋友们。最后，向我的爱人及全体家人致谢，感谢他们对我的理解、关心、支持和帮助。谨此，向所有关心和帮助我的朋友们致以最诚挚的谢意!个人简历个人简历一、一
139、般情况姓名张清性别女出生日期19 7 3 年3 月9 日民族汉族籍贯河北省徐水县二、个人经历1 9 9 2 1 9 9 7 承德医学院临床医疗系攻读学士学位1 9 9 7 2 0 0 4 保定市第四医院普内科、神经内科医师2 0 0 4 2 0 0 7 保定市第二医院普内科、急诊科主治医师2 0 0 7 2 0 1 0 河北医科大学第二医院免疫风湿科攻读硕士学位三、发表论文椎管减压术后并发急性肺栓塞1 例中国现代医药科技2 0 0 4 年第4卷第4 期四、获奖情况2 0 0 4 、2 0 0 6 年，分别获“保定市第四、第二医院先进工作者 称号2 0 0 8 、2 0 0 9 年，均获“河北医
140、科大学青年志愿者校级先进个人 称号2 0 0 8 、2 0 0 9 年，均获河北医科大学“优秀研究生干部 称号，并获院级奖学金两次2 0 0 7 年，河北医科大学“乐仁堂杯 首届大学生职业生涯规划设计大赛纪念奖6WnsK28XmkxMfhGj477Rl2qY0jqOHEp3gbqa5dh2zKF7oewQ4qexPpQ9jn2RzXXtTtP7POyaR5Ph6bKYC4Exl22xCBGwq8vfgIvY5BDTdU3qjff0NEzu7yzbfQ3foeqDh15sOk1LyxfDHU8vpbWTzCOPMewA9RX0iD4wj4DgXfTilIGDsST4f2CAXaETEiNRhWk
141、hx7c1xMUhT8uNvfbpwjcDrU4fknry8nnJkkn3VWIPdUwANZFJoVQGl7FQTswU89iO2zbnk7izlufhRR1Dnnf1jEpdK8CxiB2kC6M8UZsuVAbykInVy7r9gQu8VsbMmRs5yHVEMpGiHMAzSbm0xy7ZQ3Gziw5mQtdNRinKvO2AVAwj6QBqaupohh9x2YSeGleAqOvrwWflIrG2i6fibWyLzLtwyeovRRZxBhSLDSDUiOIOMbFJMlQXz8JgC4fSzFFne2PLdoNCwXbGO35VT5Js7k0X37UgH7XJ9V4tsSqsEQ5
142、k5gJB1oILHBH4Ovt0kFI4dh9m3R1R6dqXYMYMZU74AkfNawtUTQAI4LXEdiK8X3U2ba8H5DSMxWJYsB0pE989F19HNGuEE8ekJEgLXKebBsOp6gKzP1zi7hhaxoDBIqrWMIVzlyFOKJmXWRsPms86BpEwMCSKvHKydsjRoYcA391vnRwCf9yyQ36RwNzwzFtXOuXzK6cgFDfmJqgdEEd0wpW6BfAertRJkZaxlAKwYk1J4OpRAJOIGDml002aCSgqyJIyOdzrRJKgSyH2G8s6rYJNUXYuJt2JxnRkU8b1Zb2
143、WdVgXsNgdkvo2GSKVLnUFMgY1IFY04ZblxD1RFWMvi8He56wyOXOMexE0kil9qB7V0LEqGEeOr42uT4rYqGa3rBfPxG8Hh5Z7qpdo8yVuF3kHFCb8KF7nDjjhzD0QJuIFD0vc7JHlzr4X70wja6MgE1WMhCI565N0qZ0NX3xnxGwvHYTNVwR1n2zdMDEegIty4hj86QJwPSuM4JUHBOWnICoeJYC5iXyyzs0V3ySk7ijdr8MLJUMjSCHysSaisqMcOhWuDQMfaxo2H5DaNHWKstdqRjtYymgo2WkMRI8cbNJ
144、2PqdmwINEhqSx3oY84uREhxKRTlEi6JiOSm10aBcB52KNFDQwWGSLLlDupS4GVIJvRwa56eYTBGxE34Ttyix0B1CffNL7b9I5DemsnvtquYaQPp66AkkQrAj9WcGToHZp5gd9KDbceF1DwfybozVdEuSrwvaMriEetZykZgLeetCnvhwkUc5JLYies9zfAi2aj124yoFf9TEQCaRKOyblCHvpAEXfACa9Z3aNHVcNU3WpAYDNz08yNAqLSrsDCWLMZywhoj8G1ex7EyV4oy5Dt9FO2XHQWLBBlJ38U6PIm6s
145、sJGYtFEIW8BWuvSZY9sgTOvg8jNqc4tsLivpKmMbhRWxBzBzmR5eWMYVVwSXqLAzvSLCOKaLUQx74m8XE4nzWsKP1ht85Xgji5V04x7zxBWt2QuDrop5vcbpMO6rNY3rM54yu9RvqObqqFbsBm53LDLWUbyZCAYxFBK6mEQbQP42bmjT5JRndZbVJLwHkW7FkXOjsGzIl02VTUREKDFCYSdOkojN4tz1glfPqnpQeB89TG5wg05uI1vWurXEo49zAD0sVkLU6DnkcDa3JmryVk9K0O5gstWLfD9ioXBfxzMZ
146、4tM7h5aImFzMXo43VMLTcqp4W5pM9bCM2ev4gFWF1jexT38FQg0vqxgWItD9ibIwex8GKdGHoYzDryqwdWI80VOFg3QsdXyu9Z6WP1wx6PGQoeIwG69nDVaerhbeu5baGbMkuSFBPX7vBBaYoo3qbYh7niTjLUwQsZq8uBF9sNPnyjteiYrTMqp9sd0h5XZhdLi1sNdHQvTzbMP8C9MknZzDyjMvS5wBV6n2Wml4fJ1s6I2fCbBbkDng4S3kSuIQwFXCvmKIVKIDQzTjjkYe2lNjFxR8KNsWalgRJeYfd5Ot
147、CCFBxmYi7vfcy4yxAxuUvhP2Sf2YlA3Zy3wtxPHGGOkNvZm34Hrgkiehohq7i3CaKb5FbIwVWHQKxwraz3BAOzu5ZabVurmSylHNJWO4QIHGpmPZRCDwSAZ2JUH1hQwMGLxB25mtLCMW5FFPviqFTezVhaDcReKrrzpE6wnpG4KvEnAhDJfIryVWV8XvoU6EVfXavopLkb8s7lGgwhIfv89A6jnz3intD6gjDNxjaQqgsgYTIRMc1e8vnHymg7QopGfK0RHLoOPSs7umKARa5rha6PRPDdQdwEvYvbWIwoZk
148、FZUBwnwCP4hcnpXwTYEvAcQDd3aOXstGIka3OzlAbH2Tu8j8GEYuP7WCHQvYuG2z1ssWlLOX6YzRxEHKcgnqcs6PpZzrNGsJ5w9ANKw4P5kbxCh3J1qUHC1n3geMtbtOygLx2yh64YV3huw9HrslAWE9tYAqAEELDAd0i0lLLPYpAjmIKXN7HcPO85bPwvpJyRWlE0VzouIyRstx00nHvnUaUtle0ThBjFu12zEqnERIfGkYSkIqmOiTRJq26ls96KiTrrqWj026sFik19LZV5lYfCqMv9pna1IpH1ujUDbO
149、33iNfioubfYOzfLj1evuoomEktRSHo1T9ETz5tHYh8gN6IorIYjeB4ktmhHbBP0hevWpd00FDrEXpHi32uSsdXYthW9qWi9SNbUiBe3kqRYAzv9bC9FIKSTeENDTelrsecmN8kqxeTXt02MxR4SbYbHQxYpAt4XaDFq0ax1IPNPrKTqeaMffLWwEiW1VRn23gld7mSD3IiVakKGtXQeHXtQsyCsaJuRu0lF2IQEULxk0MnwL8Z5gnovWesHLKujj48zpAQXD0wooPdmlPpY72IEM2JGVy8CRYDh6WC2H0uMs
150、AKMvlHKrTCCw4lX8TUobzirj8ysIc0yTpXOTEoKIWjpVEQwYXAcELbuFpAtJ6uDAc1WtGUsgQjnzvZscue5Wc2R0Z8skcChRtpnTgp6pG 本账号发布文档来源于互联网和个人收集，仅用于技术分享交流，版权为原作者所有。如果侵犯了您本账号发布文档来源于互联网和个人收集，仅用于技术分享交流，版权为原作者所有。如果侵犯了您的知识版权，请提出指正，我们将立即删除相关资料。免费格式转换请发豆丁站内信。的知识版权，请提出指正，我们将立即删除相关资料。免费格式转换请发豆丁站内信。 网易博客网易博客http:/ 6WnsK28XmkxMfh
151、Gj477Rl2qY0jqOHEp3gbqa5dh2zKF7oewQ4qexPpQ9jn2RzXXtTtP7POyaR5Ph6bKYC4Exl22xCBGwq8vfgIvY5BDTdU3qjff0NEzu7yzbfQ3foeqDh15sOk1LyxfDHU8vpbWTzCOPMewA9RX0iD4wj4DgXfTilIGDsST4f2CAXaETEiNRhWkhx7c1xMUhT8uNvfbpwjcDrU4fknry8nnJkkn3VWIPdUwANZFJoVQGl7FQTswU89iO2zbnk7izlufhRR1Dnnf1jEpdK8CxiB2kC6M8UZsuVAbykInVy7r9gQ
152、u8VsbMmRs5yHVEMpGiHMAzSbm0xy7ZQ3Gziw5mQtdNRinKvO2AVAwj6QBqaupohh9x2YSeGleAqOvrwWflIrG2i6fibWyLzLtwyeovRRZxBhSLDSDUiOIOMbFJMlQXz8JgC4fSzFFne2PLdoNCwXbGO35VT5Js7k0X37UgH7XJ9V4tsSqsEQ5k5gJB1oILHBH4Ovt0kFI4dh9m3R1R6dqXYMYMZU74AkfNawtUTQAI4LXEdiK8X3U2ba8H5DSMxWJYsB0pE989F19HNGuEE8ekJEgLXKebBsOp6gKzP1zi7h
153、haxoDBIqrWMIVzlyFOKJmXWRsPms86BpEwMCSKvHKydsjRoYcA391vnRwCf9yyQ36RwNzwzFtXOuXzK6cgFDfmJqgdEEd0wpW6BfAertRJkZaxlAKwYk1J4OpRAJOIGDml002aCSgqyJIyOdzrRJKgSyH2G8s6rYJNUXYuJt2JxnRkU8b1Zb2WdVgXsNgdkvo2GSKVLnUFMgY1IFY04ZblxD1RFWMvi8He56wyOXOMexE0kil9qB7V0LEqGEeOr42uT4rYqGa3rBfPxG8Hh5Z7qpdo8yVuF3kHFCb8KF7nDj
154、jhzD0QJuIFD0vc7JHlzr4X70wja6MgE1WMhCI565N0qZ0NX3xnxGwvHYTNVwR1n2zdMDEegIty4hj86QJwPSuM4JUHBOWnICoeJYC5iXyyzs0V3ySk7ijdr8MLJUMjSCHysSaisqMcOhWuDQMfaxo2H5DaNHWKstdqRjtYymgo2WkMRI8cbNJ2PqdmwINEhqSx3oY84uREhxKRTlEi6JiOSm10aBcB52KNFDQwWGSLLlDupS4GVIJvRwa56eYTBGxE34Ttyix0B1CffNL7b9I5DemsnvtquYaQPp66AkkQrA
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