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1、中国卫生统计 2 0 0 8 年 1 2 月第 2 5 卷第 期 临床试验中自适应设计的样本量再估计方法 于莉莉 薛富波 王素珍 李婵娟 夏结来 临床试验的样本量大小通常取决于 I类错误概 率 a 、 类错误概率 口 、 临床有意义的处理差别 以及 主要评价指标的变异程度 等因素。 在试验设计的初 始阶段， 除 I类错误概率 a 、 类错误概率 可 以指 定以外， 处理差别 以及主要评价指标的变异程度 一般是未知的。 对于它 们的估计往往基于 以往的文献 或一个小型的预试验， 而这种估算结果往往会与实际 情况存在较大的偏差从而导致在试验设计阶段样本量 估算的不准确。 样本量的过高估计将会导致研
2、究成本 和暴露于危险性处理的受试者数量增加以及研究周期 的延长； 样本量的过低估计又会使得该样本量达不到 预期的检验效能， 以至于因为得到的假阴性结果而导 致整个试验的失败。 在试验过程中的各个 阶段 ( 期中分析点 ) ， 对样本 量进行再估计的设想主要是源于研究者对于试验之初 的方差、 处理效应、 入选模式以及受试者的依从性方面 感到不确定 ， 而这些不确定的因素与试验的检验效 能 都是密切相关的。 因此研究者希望在试验过程中， 利用 试验的前期所得资料信息来更新初 始的参数估 计， 并 在需要的情况下进行样本量的重新估算以保证 以足够 的检验效能使研究 目标得以实现。 例如在试验开始 时
3、 对于 的估计过于乐观， 而依据 目前所得的信息， 疗效 差值小于 ， 如果按照最初设计的样本量很可能得不出 显著性结果。 然而， 得到的疗效差值 虽然小于 ， 但 这种差别依然存在临床价值， 此时宜根据 重新计算 总的样本量并确定所需要分配到各个阶段的样本量。 有关学 者指 出， 以 样本 量重 新估 算 ( s a mp l e s i z e r e e s t i ma n o n ，S S R )为特征的 自适应设计与成组序贯 设计的设计思想有所不同， 通过 以下的例子来进一步 说明二者的区别 【 1 J ： 假定有一平行对照临床试验， 试验之初对于临床 有意义的处理差别 估计 在
4、2 ， 4 区间范 围内， 在其 他各项参数相同的情况下( 如均为 a=0 0 5 ， 1一 = 0 9 0 ) ， 当 d=2时， 估算得每组所需样本量为 1 0 5 1 ； 当 =4时， 估算得每组所需样本量为 2 6 3 。 由此不难 理解， 若试验设计开始时取 2 ， 则需要预先设计很大样 *： 国家 自然科学基金 资助项 目( 项 目编号 ： 3 0 6 7 1 8 2 3 ) 1 济南军区总医院病案统计室 ( 2 5 0 0 3 1 ) 2 第四军医大 学预防医学系卫 生统计学教研室 ( 7 1 0 0 3 2 ) 通讯作者 ： 夏结来， Em a i l ： me d s t a
5、 t f mmu e d u c n 6 5 7 本量 ； 若试验设计 开始时取 4 ， 则有可能会 因为实际 2 ， 满足早期中止试验的界限， 则早期中止试验， 从而节约 样本量 ； 后者设计发现较大的差别 = 4 ， 如果期中分 析结果显示 ， 则认为此时的估计值与 试验之初的估计值相差足够大 以至于需要重新计算样 本量 。 若需要增加的样本量记为 A ， 可以用如下公式 计算 7 z A=mi n ( ， ( d 22 21 1 ) ) o ， 这里的 是一 个常数， 是为了限制最大样本量而设定的， 那么最终需 要总的样本量为 = 0 + A 。 毋庸置疑， 当试验进行到第一阶段结束，
6、研究者会 65 8 获得 比试验设计之初更多的信息。 许多模拟试验证实 如果在数据揭盲之前依据方差对样本量进行调整， 对 于 I类错误的影响微 乎其微， 甚至可 以忽略不计。 这 也就意味着这种调整能够 以对 a很小的牺牲为代价， 换得试验可进行调整的机会以达到比较理想的检验效 能 。 揭盲估计 如果研究者已经通过期中分析得到了具体的评价 指标的测量值以及处理分配情况， 然后依此对样本量 进行重新估 计， 即为揭盲 估计 ( u n b l i n d e d s a mp l e s i z e r e a s s e s s me n t ) 。它可以依据效应大小重新计算样本量 而不仅仅是
7、依据合并方差。 然而， 与盲态估计不 同的 是， 研究显示依据与处理本身有关的一些指标( 如效应 大小) 重新估计的样本量对 I类错误概率 的影响不可 忽视。 当然， 如果我们采用相应的 a消耗函数或者限制 总的样本量的方法， 可以使 I类错误概率的增大得到 控制。 下面以两阶段 自适应设计为例， 简单介绍其中的 几种常用方法( 5 - 8 3 。 ( 1 )调整严格拒绝域 ( 2 )降低第二阶段权重法 ch i n e s e J o u r n a l o f He a l t h S t a t i s t i c s ， De c 2 0 0 8， Vo 1 2 5， NO 6 ( 3
8、 )保持条件 I类错误法 这种方法由 Ha n s He l g e Mu l l e r& He l me t S c h a f e r 在 2 0 0 1 119 年提出， 与上述方法相比， 它显得更为灵活。 可以在任一期中分析点除对样本量进行调整 以外， 也 适合于对其他方面的调整。 这里需要介绍两个基本概 念 ： 条件检验效能( c o n d i t i o n a l p o we r ) ： 是指依据前期 试验所得资料信息而估算的检验效能 条件 工类错误 ( c o n d i t i o n a l t y p e I e r r o r ) ： 是 指根 据前期试验所得信息
9、， 如果将试验进行到结束而不做 任何调整所犯的 I类错误。 假定某一试验， 开始之前按照 =4估算样本量 为 =2 6 7 ， 当试验完成 2 0 0 例时进行期中分析所得 = 1 8 ， 在 =2 6 7与 1 = 1 8的基础上， 计算所得的 条件检验效能为 1 8 ， 如果想保持条件检验效能与预 定检验效能相等如为 8 0 ， 则需要根据第一阶段 的信 息重新计算样本量。 为了避免重新计算样本量对于 I类错误的影响， 在 =2 6 7与 1=1 8 基础上， 计算如果将试验进行 到结束而不做任何调整所犯的 I类错误， 即为条件 I 类错误， 然后用这个条件 I类错误的概率作为重新设 计试
10、验 的显著性水平。 短期 一长期信息相结合的估计 ( s a mp l e s i z e r e e s t i ma t i o n b a s e d o n l o n g a n d s h o r t t e r m d a t a ) 早期提出的关于样本量再估计的方法， 包括依据 方差或者依据效应大小， 都是利用 已完成试验的受试 者信息， 这种方法称为长期信息( 1 o n g t e r m d a t a )估计 法。 然而， 在实际的操作中， 当对前一( 几)阶段的数据 信息进行期中分析时， 整个试验的入组并没有结束， 部 中国卫生统计 2 0 0 8年 1 2月第 2
11、5卷第 6期 分受试者没有完成整个试验但 已到达了试验进程 中的 某个访视点并得到了相应的观察信息， 称之为短期信 , ( s h o r t t e r m d a t a ) 。 在对 样本 量进行 重新 估计 的时 候， 充分利用这些信息将会提高估计的精确度， 也更为 客观合理。 近年来， 许多研究者致力于将短期信息和长 期信 息结 合 起 来 进行 样 本 量 再估 计 的研 究。包 括 Ma r s c h n e r &B e c k e r ( 2 0 0 1 ) ， Wu s t &Ki e s e r ( 2 0 0 3 ， 2 0 0 5 ) 等 。 ， 。 下面我们介绍一
12、种结合短期 一长期 信息估计总 的发生率的方法， 当然我们可以根据估算 的总 的发生 率对样本量进行重新估计。 对于两处理、 等分配的试验样本量， 试验设计时初 始样本量 N 的估计依据 I类错误概率 a ， 检验效能 1 一卢 ， 期望率差 ， 以及总体发生率 P x o 通过下面公 式计算 ： N o = 4 吉 P x 。0 ( 卜V x ,o ) 当第一阶段的 n x= 丌 N0 ( 0 x ) 个受试者虽然未完 成试验但是 已经获得 了几次中间访视的观察值 ， 即短 期信息。 可 以用下面的公式来估计总的发生率 x ， 然 后依据 x重新计算所需要的样本量。 ： x 兰 1 Y re
13、 X,y=0 ， 2 y一 Y 一 十一 ， X ，y = 1 y r l X，y =0 y 0 1 ， m是否依然有意义? 也就是 是否为最小 的临床有意义的处理差别? 如果不对 慎重考虑 ， 样本 量再估 计将 会 被作 为 一种 试验 设 计 的捷径 而被 滥 用 【 1 。 所以， 如果是根据当前最可靠的关于方差和临 床有意义的 确定需要 N 个病人进行试验 ， 那么就没 有必要再根据期 中分析结果重新计算样本量， 因为无 论如何扩大试验都是要承担风险的。 参考文献 1 -M e h t a C R Ne w Ad a p t i v e Tr i a l De s i g n s F
14、 DA- M I T W o r k s h o p， Un i v e r s it y o f M a r y l a n d。 2 0 0 4 2 Wi t t e s J ， Br i t t a i n E Th e r o l e o f in t e r n a l p il o t s t u d i e s i n i n c r e a s i n g t h e e f f i c i e n c y o f cli n i c a l t ria l s S t a t i s t i c s i n M e d i c i n e ， 1 9 9 0。 9： 6 5
15、7 2 3 Bi r k e t t MA，Da y S J I n t e r n a l p i l o t s t u d i e s f o r e s t i ma t i n g s a mp l e s i z e S t a t i s t i c s i n M e d ic i n e ， 1 9 9 4 ， 1 3： 24 5 5， 2 4 6 3 4 De n n e J S， J e n n i s o n C Es t i ma t i n g t h e s a mp l e s i z e f o r a t - t e s t u s i n g a n i n t e r n a l p i l o t S t a t i s t i c s i n M e d i c i n e ， 1 9 9 9。 1 8： 1 5 7 5 1 5 8 5 5 Pr o s c h a n M A， Hu ns b e r g e r S A De s i g n e d e x t e n s io n o f s t u d i e s b a s e d O n c o n d it i o n al p o we r B i o me t r i c s ， 1 9 9
