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1、国际药物研发与生产过程中质量 控制新理念和新技术国际药物研发与生产过程中质量 控制新理念和新技术 - II赵忠熙赵忠熙 “”国家特聘专家 山东大学药物制剂与释药系统研究中心国家特聘专家 山东大学药物制剂与释药系统研究中心2011年药品标准提高研讨会 中国济南，年药品标准提高研讨会 中国济南， 2011-10-182报告内容?分析方法、杂质与质量标准分析方法、杂质与质量标准?药物开发过程与国际协调会议（药物开发过程与国际协调会议（ICH）?杂质控制杂质控制?质量标准质量标准?质量控制新理念质量控制新理念?质量来自设计质量来自设计(QbD) 与设计空间与设计空间 (ICH Q8)?材料评价与处方前
2、研究材料评价与处方前研究?过程分析技术（过程分析技术（PAT）3质控新理念质控新理念药物生产的现状药物生产的现状4 在很多地方，现有技术应用比不上其它行业 虽然能够达到一定的药品质量标准，但要付出努力 和费用 虽然生产约占25%的费用，主要精力放在开发，很 少强调生产 有的产品，不合格率高达50% 不能预测最终产品的放大的影响 不能分析或理解生产失败的原因 全球范围内，支离破碎后果后果5 产品昂贵的部分原因： ?生产效率低 ?浪费 ?生产时间需求基于分析等 由于生产原因造成药品短缺 没有充分利用现有新技术 延缓新药的开发和使用 需要严密的药事监管注册评审过程现状注册评审过程现状6 监管加强 评
3、审所有的改变，增加补助注册的数量 着眼点在化学，忽略其它领域（像工程） 为改善评审的需求，实施了几个过程规则（SUPAC 、BACPAC） 推出了几个“指导”规则 所有的标准是内部开发的 付费法案（PDUFA）的要求加速了评审过程 更复杂的产品与新的剂型 增加了部分应急措施： 反恐、禽流感、防伪现有评审过程的后果7 巨大的工作量 人员短缺 需要更多的信息（并不是有用） 僵硬的评审过程 无法保证一致性 由于需要补充注册，制约了药企的创新 承担了所有的产品质量的责任8二十一世纪新理念二十一世纪新理念?Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century a risk-
4、based approach (9/04) http:/www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/GMP_ finalreport2004.htm?ONDQA White Paper on Pharmaceutical Quality Assessment System (PQAS) http:/www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/ondc_ reorg.htm9理想的状态理想的状态 (Janet Woodcock, October 2005)A maximally efficient, agile, flexible pharmaceutical man
5、ufacturing sector that reliably produces high- quality drug products without extensive regulatory oversight A mutual goal of industry, society, and regulator一个最有效、敏捷、灵活的药物生产行业，在不需 要严密的药事监管的情况下，可靠地生产高质量的 药品。一个最有效、敏捷、灵活的药物生产行业，在不需 要严密的药事监管的情况下，可靠地生产高质量的 药品。10FDA的质量来自设计的新理念的质量来自设计的新理念?通过产品设计来满足患者的需求?工艺
6、设计能够随时满足产品关键质量参数?能透彻解制剂组分和工艺参数对产品质量的影 响?能够鉴定和控制工艺偏差的关键来源?生产过程是连续监测和更新的，以确保长期质 量的稳定性实行实行QbD给给FDA带来的好处带来的好处11 提高评审的科学基础 促进评审、法规执行、检查的更有效的融合 改善注册过程中的信息交流 提高评审的质量（QMS） 提供更灵活的决策 确保决策的科学性，而不是依赖经验 在决策过程中融入交叉学科 利用多种资源来解决高风险问题实行实行QbD给药企带来的实惠给药企带来的实惠121.确保产品的设计以及生产过程中较少的问题 2.减少补充注册的数量 3.容许使用新技术来改善生产，而不需要药事监管
7、4.降低生产成本 更少的浪费 5.确保评审过程中的麻烦，加速评审 6.提高与FDA交流的效率 着眼点在科学而不是过程 7.容许连续不断的产品和生产工艺的改进 8.加强了解原料药与辅料对生产的影响 9.将生产与临床在设计过程中联系起来 10.提供更好的整体制药模型机遇13 高效、敏捷、灵活的系统 提高生产效率，降低费用、项目撤销 、费料 为所有的产品建立科学知识基础 更好地与业界进行科学交流 确保信息一致 融合风险管理方法挑战挑战14 需要决定注册所需的数据 确定全球实施的步骤 需要处理旧产品与新产品的之间差别 需要药事共识或上市后的管理计划 继续确保检查、执法和评审之间的结合和协调 需要内外部
8、培训、培训、再培训15设计空间设计空间(ICH Q8) ?定义: 输入变量（像材料性能）和工艺参 数之间的多维结合和互动被验证能提供 产品质量保证。?在设计空间内的变动不被视为改变。设 计空间之外的变动被认为是改变，其过 程变化通常需要监管部门的批准。?空间设计是由申请人提出，并需要监管 部门的评估和批准16药物开发现状与药物开发现状与QbD 理念比较理念比较现状现状QbDQbD质量来自检测和监管基于科学理解，质量被设计到产 品和工艺过程大量数据申报-支离片碎， 没有“大图像”知识丰富申请- 产品的认知和工 艺的了解质量标准基于批次历史质量标准基于产品性能的需要“冻结的工艺”，不鼓励改 变在设
9、计空间内的可变工艺，容许 继续改进注重重复性 - 经常避免或 忽略变量注重耐用性 了解和控制变量17药物开发与产品生命周期候选药物筛选候选药物筛选产品设计与开发产品设计与开发工艺设计与开发工艺设计与开发生产开发生产开发生产批件生产批件继续改进继续改进实验设计实验设计(DOE)模型建设与评估模型建设与评估工艺设计与开发工艺设计与开发: 起始范筹 工艺评价 工艺优化 工艺耐用Statistical Tool制剂设计与开发制剂设计与开发: 起始范筹 制剂评价 制剂优化生产开发与继续改进:生产开发与继续改进: 开发控制系统 放大预测 跟踪和趋势分析统计过程分析统计过程分析药物开发与产品生命周期19工艺
10、术语工艺步骤工艺步骤材料输入材料输入材料输出材料输出(产品或中间体产品或中间体)输入工艺 参数输入工艺 参数测量到的参数或属性测量到的参数或属性控制模型设计空间设计空间关键质量属性关键质量属性过程测定和控制过程测定和控制20设计空间?第一原理方法第一原理方法?结合实验数据和对化学、物理学和工程学方面的机 理了解去模拟和预测产品性能?统计设计的实验(DOEs) 统计设计的实验(DOEs) ?测定多重参数和它们的相互作用的有效方法?放大关联放大关联?关联不同批次大小或仪器操作条件的半经验方法21质量来自设计与统计学?统计学分析在质量来自设计的方法学中有着 多重功能?统计设计实验 (DOEs)?模型
11、建立与评估?统计过程控制?取样计划22材料表征和处方前研究质量来自设计 质量保证图23具备灵活 单元操作 混合 压片 包衣 具备灵活 单元操作 混合 压片 包衣 过程控 制过程控 制辅料达标辅料达标定量 均匀度 杂质 金属 溶剂残留 水分 溶出定量 均匀度 杂质 金属 溶剂残留 水分 溶出产品 标准产品 标准原料药达 标原料药达 标如果失败, 了解和解决 根源问题如果失败, 了解和解决 根源问题确证质量 总是达标确证质量 总是达标重要的材料性能24工业处方前研究25药物开发中的处方前研究药物开发中的处方前研究26表征重点表征重点27通常表征工作表通常表征工作表281. Macroscopic
12、info: Color, odor etc. 2. Photomicrographs 3. Chiral tests 4. Solid State Characteristics: polymorphism, hydrate, solvate forms 5. Solubility Water Ethanol Select solvents pH solubility profile 6. Density 7. pH & pKa 8. Dissolution Rate 9. Distribution/Partition Coefficient 10. UV absorbance 11. Hum
13、idity sensitivity 12. Thermal data: DSC, TGA, DTA13. Volatility: Ambient, 45C, 60C 14. Stability (accelerated conditions) Solid Solution (5-6 pH values) 15. Light Stability Physical Chemical Microbial 16. Stability w/excipients : Acidic Basic Oxidative High in water content 17. Particle size 18. Cap
14、sule Stability 19. Compressibility 20. Flow properties80年代的药物发现和开发年代的药物发现和开发293090年代的药物发现和开发年代的药物发现和开发最新进展最新进展31Biopharmaceutics Classification System BCS (Amidon et al, 1995) Human Genome Project Completion (2003) Better understanding of Drug Transporters and Metabolizing Enzymes- availability of i
15、n vitro systems Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System BDDCS (Benet et al, 2006)生物等效性与生物利用度生物等效性与生物利用度32BCS是什么是什么? 渗透性与溶解度的分类渗透性与溶解度的分类33生物药剂类型生物药剂类型溶解度溶解度渗透性渗透性IHighHighIILowHighIIIHighLowIVLow Low近端人类胃肠道模拟液汁模拟胃液模拟肠汁模拟胃液模拟肠汁FastedFed (FeSSGF)FastedFed(FaSSGF)EarlyMiddleLate(FaSSIF)
16、(FeSSIF)Na taurocholateNaClNaClNaClNa taurocholateNa taurocholateLecithinMilk/bufferHoAcH3PO4LecithinLecithinPepsinHCl/NaOH, pH 6.4NaoAcNaH2PO4Maleic acidGlyceryl monooleateNaCl559 mOsm/kgMilk/bufferMilk/bufferNaClNa oleateHCl, pH 1.6HCl/NaOH, pH 5HCl/NaOH, pH 3NaOH, pH 6.5Maleic acid121 mOsm/kg500 mOsm/kg300 mOsm/kg180 mOsm/kgNaOH, pH
