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1、江苏省肿瘤医院 肿瘤内科陈嘉赛维健雷替曲塞在mCRC治疗中的价值2流行病学流行病学结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一l 在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位 l 每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万 l 发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚 l 男性发病比例远高于女性Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011. http:/cajournal.org and http:/cacancerjournal.org转移性结直肠癌药物治疗的发展，为患者带来了更多的生存获益CRC
2、的化疗和生存期5-FU3025201510501. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003; 伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗4贝伐珠单抗51980s 1990s 2000s 2011生存期4. Karapetis, et al. NEJM 2008 5. Hurwitz, et al. NEJM 2004 总生存（月）1980s 1990s 2000s 20111980s 1990s 2000s 2011转移性结直肠癌治疗方案的发展历程l
3、单药5FU联合LV方案欧洲 LV5FU2 和AIO方案 美国Mayo Clinic 方案单药化疗时代联合化疗时代靶向治疗时代l IFL/FOLFIRI方案 l FOLFOX系列方案 mFOLFOX6最为常用，FOLFOX4用于耐受性较差的 患者，FOLFOX7毒副反应较大l CapeOX方案 用药方便，每3周一疗程l FOLFOXIRI方案 三药联合，疗效增强，毒性亦增加l 化疗方案+靶向药物 抗VEGF抗体、抗EGFR抗体联合化疗，带来更多临床 获益单药治疗时代TS酶（胸苷酸合成酶）嘧啶结构类似物抑制 剂： UFT，S-1， Capecitabine,5-FU结直肠癌常用化疗药物叶酸结构类似
4、物 抑制剂：雷替曲 塞等5FU/LV用于晚期结直肠癌化疗，显著延长了患者的生存l5-FU 单药的治疗有效率在10-20%左右，中位总生存期从最佳支 持治疗的不到6个月，提高到10个月左右l5FU vs 5FU/LV 5FU 5FU/LV p值RR 11% 21% 0.0001OS(月) 10.5 11.7 0.04 Thirion P ，JCO 20041966 FT-2071976FD1,HCFU.1980 UFT1990 1995 1997 2000S-1 Capecitabine1987 5 -DFUR, FUDR.氟尿嘧啶类药物5-FU：探寻最佳用药模式的历程l50年应用历程 疗效 最
5、大 毒性 最小lMeta-analysis Group in Cancer 1998 : 5-FU静滴RR显著高于静推(22%和14%，P0.0002），但对OS 没影响 静脉滴注方案的血液学毒性低于静脉推注方案（4%和31%， P0.0001），消化道反应也轻19571981199020005-FU合成， 静推INT0089研究 ：无差异Meta分析：最佳模式！ 5-FU+低剂量LV 5-FU+高剂量LV5-Fu 持续静滴+LV 在长达半个多世纪的时间里，5-FU/LV一直是晚期肠癌的主体化疗药物 如今，5-FU静脉持续滴注联合LV 常作为一般状况较差、老年患者的一线选择Raltitrexe
6、d （ STUDY 3）uRaltitrexed 单药 VS 5-FU/CF 单药治疗mCRC（ Europe South Africa Australasia ）u 439 patients 中位随访18个月Mature study results for raltitrexedBritish Journal of Cancer (1998)P=0.48联合化疗时代奥沙利铂和伊立替康的问世 打破了化疗单药的一统局面Oxaliplatin 奥沙利铂Irinotecan 伊立替康IFL/FOLFIRI方案用于转移性结直肠癌治疗 较5-FU单药治疗延长了患者的生存l在含伊立替康方案用于转移性结直肠
7、癌一线治疗的关键性研究中， IFL/FOLFIRI联合化疗方案较5-FU/LV单药治疗，PFS延长2-3个月，OS延长2 -3个月l5FU持续静脉滴注较推注在疗效和毒性上有更大的优势，目前IFL方案已被 FOLFIRI方案替代Koehne, ASCO 200331490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/ LV inf.FOLFIRIp-valueDouillard,Lancet 200012.614.80.044.37.00.004FU/ LV bolus (Mayo)IFLp-valueSaltz,NEJM 2000 31.554.20.0001
8、16.920.1n.s.6.48.50.0001FU/ LV inf.FOLFIRIp-valueRR(%)OS(月)PFS (月)IFL方案FOLFIRI方案FOLFIRI方案Koehne, 2003PFS：2.7个月 OS：2.2个月PFS：2.3个月 OS：3.3个月PFS：2.1个月 OS：3.2个月FOLFOX方案一线治疗转移性结直肠癌 同样较5-FU单药治疗提高了疗效l含奥沙利铂方案一线治疗转移性结直肠癌的关键性研究中，FOLFOX联合化疗方 案较5-FU/LV单药治疗，延长了PFS（延长2.6-2.8个月），但总生存无显著延长lFOLFOX方案有7个方案，mFOLFOX6最为常用
9、的含奥沙利铂的方案* p值为FOLFOX vs IFL n.s.=not statistically significant22.3 50.7 0.000116 53 0.000114.7 16.2 n.s.6.2 9.00.0001FU/LV inf. FOLFOX p-valueDe Gramont, JCO 200019.9 19.4 n.s.6.1 8.7 0.048FU/LV inf. FOLFOX p-valueGiacchetti, JCO 2000RR(%)OS(月)PFS (月)化疗方案Goldberg, JCO 2004FOLFOX IFL IROX p-value19.5
10、 15.0 17.4 0.0001*45 31 35 0.002*8.7 6.9 6.5 0.0014*PFS：2.6个月 OS：(-)PFS：2.8个月 OS：1.5个月FOLFOXIRI方案：进一步提高了疗效，但毒性增强lFOLFOXIRI一线治疗的期临床研究结果：RR(%) OS (m) R0(%) 肝转移R0(%)FOLFOXIRI 66 22.6 15 36 FOLFIRI 41 16.7 6 12 p值 0.0006 0.032 0.033 0.017l三药联合所带来的、级外周神经毒性以及、级中性粒 细胞减少显著升高。 Falcone,et al. J Clin Oncol. 20
11、07 OS：6.1个月权衡风险获益，最大限度为患者带来生存获益l化疗药物和化疗方案的发展为患者带来了更多的生存获益，但不可避免的存在毒 副反应，权衡风险获益，这些药物依然成为mCRC治疗的基础治疗，受到权威指 南的推荐l探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间，使毒副反应最小化，最大限度 地为患者带来生存获益 5-FU从推注转为静滴 IFL被FOLFIRI替代，mFOLFOX6成为最常用的含铂方案 持续治疗到“打打停停”模式延长无进展生存 延长总生存毒副反应5FU/LVFOLFIRIFOLFOXFOLFOXIRIBSC风险获益转移性结直肠癌的一线化疗已从单药时代进入 联合化疗时代l奥沙利铂或
12、伊立替康联合5FU/LV延长了转移性结直肠癌患者的生 存，取代了单药5FU/LV FOLFOX和FOLFIRI是目前标准的一线治疗方案，无进展生存和总生 存较5-FU/LV单药治疗延长约2-3个月由于IFL方案的毒性反应，目前已逐渐被FOLFIRI方案替代mFOLFOX6最为常用的含奥沙利铂的方案 FOLFOXIRI方案提高了疗效，但毒副反应较严重l权衡风险获益，探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间 ，使毒副反应最小化，最大限度为患者带来生存获益靶向治疗时代转移性结直肠癌靶向药物的发展索拉非尼，作用于多靶点TKI, 2005年被批 准用于肾癌，2009年被批准用于肝癌， mCRC的I/I
13、I期临床进行中。贝伐珠单抗，VEGF单抗，2004年被批准用 于转移性结直肠癌、一线治疗。2010年获中 国SFDA批准治疗转移性结直肠癌 舒尼替尼，作用于多靶点的TKI，2006年获 批用于肾癌，2009年mCRC的III期临床未 达主要研究终点而中止ZD4190，TKI，由于 低水溶性，PK不稳定 ，无法临床评估，失败SU5416，I/II期临床因 不良反应终止，结肠癌 III期临床研究失败SU6668，TKI，I期临 床发现严重毒性作用， 缺乏临床疗效帕尼单抗，EGFR单抗，2006年获FDA批准 单药治疗化疗失败的mCRC. 2009年FDA批 准更改标签，不推荐用于KRAS突变型 m
14、CRC患者GDC-0449、 Perifosine(KRX-0401) 、 PLX4032(RG7204)等其他靶向药 物正在研究中2010200020052011RECENTIN (Cediranib， AZD2171)， PTK787/ZK222584 (Vatalanib), VEGFR TKI ，mCRCIII期研究结果均阴性 吉非替尼、厄洛替尼，EGFR TKI在结直肠癌 的疗效不确切，毒性反应大。停留在II研究。 2011年mCRC维持治疗研究结果显示加用厄 洛替尼有延长PFS的趋势，但无统计学差异 西妥昔单抗，EGFR单抗，2004年获批用于 mCRC二线治疗。2006年获SFDA批准用于 mCRC二线治疗。2009年FDA批准更改标签 ，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者 Aflibercept，VEGF可溶性受体， 2011年二线治疗mCRC的III期临床 结果显示可延长生存, 今年8月份刚 刚得到FDA批准经典的V308试验带来的新的思考V308研究
