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1、177017藥品生產的偏差分析/亞洲社會藥學，2008，3（2）17藥品生產的偏差分析王靜1，胡謙謙2 （1.南京市藥品檢驗所，江蘇 南京 210011； 2.中國藥科大學 國際醫藥商學院，江蘇 南京 210009）摘要：目的 對藥品生產中的偏差分析進行初步的探討。方法 介紹偏差的相關概念，結合GMP的精神和品 質保證的要求，闡述偏差分析在藥品生產中的重要意義，提出具體的實施方法。結果與結論 在藥品的生 產中，偏差分析是品質保證體系不可或缺的組成部分。關鍵詞：偏差；藥品生產質量管理規範；藥品生產Deviation Analysis of Drug Manufacturing WANG Jing
2、1, HU Qian-qian2 (1.Nanjing Institute for Drug Control, Nanjing 210038, China;2.School of International Pharmaceutical Business, China Pharmaceutical University, Nanjing 210038, China)Abstract: Objective To make preliminary discussion on deviation analysis during drug manufacturing. Methods The sign
3、ificance of deviation analysis of drug manufacturing was elucidated after introduction of relevant concepts. Specific practical methods were proposed according to the spirit of GMP and requirements of quality assurance. Results and Conclusion Deviation analysis is indispensable in quality assurance
4、system during drug production.Keywords: deviation; GMP; drug manufacturing藥品生產由於工藝流程的漂移、設備設施的 劣化、物料生產的變更、人員操作的不規範等原 因，會產生各種偏差。偏差出現後，如何進行科 學、有效、及時的調查，進而決定放行，如何分 析其原因並提出糾偏措施，關係著最終產品的質 量以及質量保證體系的優化。1 偏差的概念根據ICH的定義，偏差（deviation）是指對批 准指令（生產工藝規程、崗位操作法和標準操作通訊作者：王靜，女，中國藥科大學商學院碩士研究生。研究方向：社會與管理藥學專業藥品質量管理與監督。規
5、程等）或規定標準的任何偏離。根據偏差對藥 品質量影響程度的大小，可將偏差分為微小偏 差、一般偏差和嚴重偏差。根據偏離範圍的不 同，可將偏差分為OOS（out of specification）、 OOT（out of trend）等類別：OOS是指在檢驗過程 中出現的任何偏離標準（包括國家標準、地方標 準和企業內部標準）的結果；OOT是指通過追溯 生產過程中的記錄和數據，得出某一參數的系統 趨勢，從而制訂出此項參數的正常波動範圍，如 果超出此範圍但在標準以內即為OOT結果。藥品生產過程具有系統複雜性的特徵，一個品 種在投入生產之前要經過相當長時間的工藝摸索 和驗證過程。例如凍乾粉的凍幹工藝，無
6、論是新 產品的投產、新工藝的使用，還是更新設備或更17177117藥品生產的偏差分析/亞洲社會藥學，2008，3（2）改工藝參數，均要經過小試、中試、試生產等幾 個階段後才能篩選出最佳的凍幹工藝過程1。在藥 品正式投產之前要對環境、設備、工藝過程等做 充分的驗證，生產過程中要加強監控，必要時進 行再驗證和回顧性驗證，才能避免生產偏差的產 生，充分保證藥品的質量。由於藥品生產技術條 件高，又是人員、物料、工藝、環境、設備等諸 多要素共同整合的複雜過程，任何一個要素發生 問題都會影響最終產品的質量，因此在藥品生產 中對偏差處理不當，會產生不良後果甚至是嚴重 後果，必須予以高度重視。2 偏差分析的意
7、義2.1 偏差分析是基於風險的內部監控統計表明，無論工序條件多麼嚴格，生產環境 多麼理想，都無法加工出兩個完全相同的產品， 它們的特徵值總是存在著差異，即質量波動。從 引起原因的性質來看，質量波動可分為偶然性波 動和系統性波動兩類。偶然性波動由大量的、微 小的不可控因素的作用引起，如物料成分的微小 差異、設備的固有振動和正常磨損、工人操作的 細微變化等。可以看出，OOT是偶然性質量波動 累積的結果。系統性波動也稱為異常波動，是由 比較顯著的因素引起，如物料規格不符、設備故 障和嚴重磨損、未按規定進行清潔、操作工人違 反標準操作規程等。系統性波動在未查明原因採 取糾正措施前始終具有系統性，會導致
8、生產過程 的失控，對藥品質量的影響十分顯著，甚至是破 壞性的。任何一種產品的質量都是產品質量形成全過程 管理的結果，藥品也不例外。藥品狹義質量形成 過程可概括為藥品設計、工藝開發、物料採購、 生產環境設置、儀器設備配置、生產工序控制、 檢驗測試等環節。藥品的最終質量取決於每個環 節質量職能的落實和各環節之間的協調，任何一 個環節出現的偏差都可能對質量系統構成風險。 藥品生產偏差是質量波動超出可接受範圍的結 果，研究偏差產生原因和各種偏差之間累積、共 振等效應，進行分析並採取措施，是避免產生質 量風險的最重要的手段。藥品生產過程內部監控 的任務，就是要把質量特徵值控制在正常的波動 範圍內，使生產
9、過程產生的偏差處於受控狀態，從而降低藥品質量風險產生的可能性。 2.2 偏差分析是質量體系效率的具體體現藥品生產質量體系由多個環節、多個系統共同 銜接和支撐，最終產品質量是體系各環節、各系 統銜接和支撐總體效率的體現。藥品生產過程存 在著很多使產品質量發生變異的變異源，這些變 異源隱匿於藥品生產的各環節中。由於每次變異 的發生是隨機的，完全消滅變異是不可能的，但 發現和減少變異是進行質量管理的任務。偏差是 質量體系發生變異的外在表現。隨著生產時間的 累積，生產過程對標準規程的漂移不可避免，質 量發生變異的概率不斷上升，必須及時對系統變 異進行研判與干預。偏差調查為分析變異的產生 和防止變異的擴
10、大提供了必要的條件。偏差分析 需要實驗室檢驗技術、批檢驗記錄、留樣、批生 產記錄、中控指標的合理設定、生產環境的有效 監測、設備清潔記錄、物料控制等多個技術環節 的共同支持，因此偏差分析的及時性、準確性集 中體現了一個藥品生產企業質量保證體系的整體 水準和工作效率。只有對藥品質量形成的全過程 進行高效的監測，才能開展有效的偏差分析，這 也是偏差分析的難點所在。2.3 偏差分析是cGMP管理的重要組成雖然中國現行的GMP中沒有涉及到偏差分析， 但世界發達國家和地區的GMP都把偏差分析作為 GMP管理的一個重要內容。原因在於，偏差出現 在藥品生產過程中，偏差的處理過程體現了企業 對生產過程的控制程
11、度。GMP與傳統質量管理思 想的不同之處，顯著體現在生產程序控制方面， 這也是GMP管理體系的科學和優勢所在。傳統 質量管理的思維方式是“避免不合格品出廠”， 隨之導致質量管理的重點是把好最後一道“檢驗 關”，而GMP體系宣導“不生產不合格品”，對藥 品生產強調從原輔料入庫到成品銷售的全程序控制2。尤其是GMP發展到今天，越來越強調要實施動態的cGMP，這就要求對整個生產過程實行更嚴格 的全程、動態監控，對於生產工藝複雜、質量風 險大的藥品，如無菌製劑的生產，要求就更高。 例如在無菌製劑的生產過程中，需要對物料微生 物、潔淨室塵埃粒子數、滅菌溫度和時間、密封177217藥品生產的偏差分析/亞洲
12、社會藥學，2008，3（2）17完整性等大量中控參數進行即時監控和記錄，才 能保證藥品的生產過程處在良好的狀態下。對偏 差的分析和處理是對生產過程各項參數進行控制 的過程，貫徹了cGMP即時程序控制的理念。2.4 偏差分析是持續改進的動力持續改進是企業利用自身原有的質量方針和質 量目標，通過審核結果，數據分析，採取糾正和 預防措施以及自檢，持續改進質量管理體系的有 效性。持續改進是增強滿足質量要求能力的迴圈 活動，改進的重點是改善產品的特殊性和提高質 量管理體系的有效性。雖然中國現行GMP沒有涉 及到持續改進，但持續改進是企業質量管理體系 運作水準提升的動力，也是企業質量管理體系生 命源泉之所
13、在。發達國家的GMP和其他質量管理 標準如ISO系列等都把持續改進放在非常重要的地 位上，要求企業的質量管理體系必須具有持續改 進的能力，能夠發現產品質量問題，不斷予以解 決，與時俱進。偏差分析通過發現質量體系的不正常變異和波 動，尋求原因並最終採取糾偏措施，為藥品生產 企業引入了自我完善和持續改進的機制。偏差分 析通過審核批生產記錄、批檢驗記錄等文件，研 究發生偏差的原因，隨之展開實驗室調查、生產 過程調查和相關批次的質量追溯，進行偏差性質 和對質量造成影響的評估並決定放行，最後採取 調整和改進措施，必要時進行驗證活動，探索更 優化的生產流程和工藝條件，周而復始。每一次 偏差分析意味著一次改
14、進工作的開始，藥品生產 企業的質量保證水準通過如此迴圈的持續改進， 不斷實現從初級向高級的螺旋上升。3 偏差分析的實施 偏差分析實施的過程可以概括為如下的流程:偏差確認 偏差評估 實驗室調查 全 範圍偏差調查 總結調查結果（糾偏措施+決定 產品等放行）。3.1 偏差確認所謂的偏差確認，就是指根據事先規定的標 準程式，對偏差有效性進行確認的過程。例如，在微生物檢驗中，應該把“局外檢驗結果”從偏 差中剔除。“局外檢驗結果”的含義為是，通過 統計學分析，該超出其他數據範圍之外的檢驗結 果是由不明確原因導致的個別結果，可作為被拋 棄的結果。但要注意的是，“局外檢驗結果”不 適用於化學檢驗結果的數據分析
15、。如果偏差是有 效的，由於處理程式、對藥品質量和放行審批的 影響程度不同，應確認偏差的種類，比如偏差是 OOS還是OOT等。偏差一經確認，檢驗員或操作 工人應立即記錄結果並報告QC負責人。檢驗過程 中的樣品溶液應予以保存以備調查。檢驗員及QC 負責人應儘快準備實驗室內部調查。3.2 偏差評估實驗室調查偏差經過確認後進入調查階段，調查必須是完 全的、及時的，不帶有任何偏見，記錄是完整的 和規範的。QC負責人接到報告之後，通知QA並向 QA申請一個帶有文件號和日期的OOS/OOT表格， 然後QC負責人和檢驗員一起開始進行實驗室調查 並填寫記錄。在調查的最初階段首先要評估實驗 室數據的準確性，分析是
16、否出現實驗室錯誤或儀 器故障。調查應按表1進行：如果調查表明偏差是由實驗室錯誤造成的，如 實驗記錄的數據、樣品的標籤和標識、樣品的製 備、檢驗方法和儀器等發生異常或原始樣品的完 整性問題等，判定該實驗是無效的，所有在實驗 階段得到的檢驗結果是無效的。關於再檢驗，如果上表中的專案審核全部符合 標準，仍然懷疑實驗室錯誤，需要在調查階段進 行針對原始樣品的調查性測試。對於僅為調查目 的而進行的原始樣品的再檢驗或再分析是被允許 的，而出於“檢驗至合格”目的的針對同一樣品 的再檢驗是禁止的，也是背離偏差分析和cGMP 的。如果再檢驗的結果與原檢驗結果相同，則再 檢驗結果和原檢驗結果均作為最終的報告結果， 樣品檢測結果判定為不合格。如果再檢驗的結果 符合標準，應對其歷史趨勢進行回顧，樣品是否 判定為合格依賴於質量評估的結果，再檢驗結果 和原檢驗結果均作為最終的報告結果記錄在OOS/ OOT表格中。如果第二個檢驗員或使用對照樣品 進行同時分析時找出了原檢驗的實驗室錯誤，則 只將再檢驗的結果作為最終的報告結果。關於重新取樣的審批應
