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1、Science科学6 自然与科技 2010年7、 月号 总第180期Nature & SciTech No. 180 (July-August 2010) 7蛋白质修饰的研究对蛋白质修饰研究最早取得令人瞩目成果的科学家，非康拉德 E 布洛赫（K o n r a d E . B l o c h ）和菲奥多 吕南（F e o d e r L y n e n ）莫属了，前者是美国人，后者是法国人。他们在研究脂肪酸代谢机理时，不仅发现了辅酶 A与乙酸的缩合产物，而且分离到了这种名为乙酰辅酶 A的缩合产物。这种物质正是生物体内合成胆固醇的前体，而且还参与长链脂肪酸的合成过程。乙酰辅酶 A被发现之后，有关
2、辅酶 A在生物体内蛋白质乙酰化修饰中所发挥的重要作用才得到肯定。这两位科学家的研究结果表明，生物体内胆固醇的合成离不开蛋白质的乙酰化，要是没有蛋白质的乙酰化修饰，就不可能合成胆固醇。现在已经知道，胆固醇是脊椎动物生物膜，特别是神经组织和肾上腺的重要组成，正常人血浆内胆固醇含量为每毫升 1 5 0 2 5 0 毫克，过多或过少都会引起疾病，如动脉粥样硬化和胆石症等都是由于胆固醇含量不正常引起的。掌握了胆固醇代谢中必须有蛋白质乙酰化修饰这一规律后，就可通过调节蛋白质的乙酰化来控制胆固醇的含量。正是由于这两位科学家首次发现了蛋白质乙酰化在胆固醇合成中的作用，为了表彰他们对人类健康所作出的杰出贡献，1
3、 9 6 4 年诺贝尔生理学或医学奖授予了他们。在 他 们 之 后， 两位美国科学家爱德蒙德 H 费希尔（E d m o n d H . F i s c h e r ） 和艾德温G 克 雷 布 斯（E d w i n G . K r e b s ）又在研究细胞质内蛋白质的磷酸化方面取得了卓越的成果而荣获 1 9 9 2 年度诺贝尔生理学或医学奖。在他们之前，一个名为萨瑟兰的科学家在研究肝糖分解为葡萄糖时发现，肝糖变成葡萄糖时，离不开一种名为肝糖分解酶的蛋白质。他发现这种分解酶在按照基因蓝图刚合成时并没有修饰，因此不能把肝糖分解为葡萄糖 ；在这种蛋白质加上“磷酸根” ，即经过磷酸化修饰后，就能使
4、肝糖分解为葡萄糖了。仿佛刚合成的肝糖分解酶是缺少“油门”的汽车，明明需要这种酶发挥作用时， 依然踩着 “刹车” ；加上 “磷酸根” 后， 犹如装上了 “油门” ，汽车能工作了。萨瑟兰的研究结果引起了爱德蒙德 H 费希尔和艾德温 G 克雷布斯的兴趣，他们分别研究了肝糖分解酶这种蛋白质是如果装上磷酸根的，或者说是如何磷酸化修饰的，又是如何把磷酸根从蛋白质上“卸”下来的。最终他们找到了“装”与“卸”的原因，或者说，发现了肝糖分解酶磷酸化修饰和“去磷酸化”的原因。他们发现，肝糖分解酶的磷酸化和去磷酸化完全取决于两种不同的蛋白质 ：能使肝糖分解酶“装”上磷酸根的是“激酶” ，而能从磷酸化修饰的肝糖分解酶
5、上“卸”下磷酸根的蛋白质叫“磷酸酶” 。自此之后，关于细胞质内蛋白质的磷酸化修饰研究受到人们广泛的关注，也不断取得了新成绩。时至今日，许多研究结果表明，生物体内许多重要的代谢过程，都与蛋白质磷酸化修饰有关。除了细胞质内的蛋白质有这样那样的修饰外，细胞核内的蛋白质也会“装”上某种化学物质，如“乙酰基” 、“甲基”等等。现在对细胞核内的蛋白质修饰研究才刚刚开始，许多问题还有待深入，现在已有的结果表明，细胞核内蛋白质的修饰会直接影响到基因是否发挥作用（基因表达） 。我们知道，细胞核内的蛋白质是与 D NA分子结合在一起的，这些蛋白质统称为“组蛋白” 。组蛋白可以加上乙酰基，这就叫“乙酰化修饰” ，也
6、可加上磷酸根、 甲基等等。 现在人们发现，组蛋白经乙酰化修饰后，与其结合的基因便立即开始发挥作用，一旦去乙酰化后，基因的作用就消失了。例如，一种名为 K a s u m i - I 的白血病细胞，在一种名为苯丁酸钠（P B ）的环境中停止了生长，分析其原因，原来是这种苯丁酸钠（P B ）能使去乙酰化酶失去作用。去乙酰化酶有什么作用呢？它的作用就是能把“装”在组蛋白上的 潘重光科学已经证明，细胞是生命的基本结构单位，也是生命的基本功能单位，没有细胞就没有生命。科学同样证明，正常的生命过程，都是细胞中各式各样的蛋白质相互间协调作用的结果，一旦某种蛋白质的作用失控，必然会影响到其他蛋白质的作用，进而
7、影响整个生命过程，严重时生物体就会因病而死。现在已经清楚，细胞中的各种蛋白质都是按照贮存在基因蓝图中的信息合成的，刚合成的蛋白质都像没有装上油门或刹车的汽车，无法控制，这种汽车当然不能投入使用。但是当无油门有刹车的汽车装上了油门，或无刹车有油门的汽车装上刹车后，就可投入使用了，因为油门和刹车可以控制汽车的运行，这样就保证了行驶的安全。蛋白质也是一样，如果给缺“油门”有“刹车”或缺“刹车”有“油门”的蛋白质分别装上“油门”或“刹车” ，那么蛋白质就可以投入正常的运行了。给汽车装油门或刹车等配件叫“装饰” ，而给蛋白质加装某种像“基”或 “根” 、“辅基” 这些化学物质就叫 “修饰” ， 如装上
8、“磷酸根” 就叫磷酸化修饰，装上“乙酰基”就叫乙酰化修饰等等。修饰后的蛋白质，犹如装上控制装置的车辆，运行就能得到控制，因此蛋白质修饰早已引起生物学家的关注。可时至今日，细胞中究竟有哪些蛋白质是修饰后的蛋白质？多细胞生物体的不同细胞中是否都会有同一类的修饰蛋白质？细胞中的蛋白质是何时修饰的？这许多问题依然没有解决，因此人类对生命活动的调控还没有多少发言权。如果对蛋白质修饰的研究取得了更多的成果，那么就意味着人类对生命活动的调控就掌握了更多的主动权。可以预料，随着对蛋白质修饰研究的不断深入，人类在救死扶伤、延年益寿等方面所起的作用就会越来越大。康拉德 E 布洛赫人体疾病中， 大约有 80% 以上
9、的病与蛋白质有关， 几乎都是蛋白质调控失灵所致。中国 科学家的研究表明，在人体细胞中，存在着许多蛋白质的修饰，那么是不是可以通过研究蛋 白质的修饰来控制疾病呢？如果一旦某种疾病与某种蛋白质的修饰有关，就可以进一步研究 能影响蛋白质修饰的药物和技术。这是中国科学家带给人们的新希望。蛋白质修饰的新发现 菲奥多 吕南Science科学6 自然与科技 2010年7、 月号 总第180期Nature & SciTech No. 180 (July-August 2010) 7蛋白质修饰的研究对蛋白质修饰研究最早取得令人瞩目成果的科学家，非康拉德 E 布洛赫（K o n r a d E . B l o c
10、 h ）和菲奥多 吕南（F e o d e r L y n e n ）莫属了，前者是美国人，后者是法国人。他们在研究脂肪酸代谢机理时，不仅发现了辅酶 A与乙酸的缩合产物，而且分离到了这种名为乙酰辅酶 A的缩合产物。这种物质正是生物体内合成胆固醇的前体，而且还参与长链脂肪酸的合成过程。乙酰辅酶 A被发现之后，有关辅酶 A在生物体内蛋白质乙酰化修饰中所发挥的重要作用才得到肯定。这两位科学家的研究结果表明，生物体内胆固醇的合成离不开蛋白质的乙酰化，要是没有蛋白质的乙酰化修饰，就不可能合成胆固醇。现在已经知道，胆固醇是脊椎动物生物膜，特别是神经组织和肾上腺的重要组成，正常人血浆内胆固醇含量为每毫升 1
11、 5 0 2 5 0 毫克，过多或过少都会引起疾病，如动脉粥样硬化和胆石症等都是由于胆固醇含量不正常引起的。掌握了胆固醇代谢中必须有蛋白质乙酰化修饰这一规律后，就可通过调节蛋白质的乙酰化来控制胆固醇的含量。正是由于这两位科学家首次发现了蛋白质乙酰化在胆固醇合成中的作用，为了表彰他们对人类健康所作出的杰出贡献，1 9 6 4 年诺贝尔生理学或医学奖授予了他们。在 他 们 之 后， 两位美国科学家爱德蒙德 H 费希尔（E d m o n d H . F i s c h e r ） 和艾德温G 克 雷 布 斯（E d w i n G . K r e b s ）又在研究细胞质内蛋白质的磷酸化方面取得了
12、卓越的成果而荣获 1 9 9 2 年度诺贝尔生理学或医学奖。在他们之前，一个名为萨瑟兰的科学家在研究肝糖分解为葡萄糖时发现，肝糖变成葡萄糖时，离不开一种名为肝糖分解酶的蛋白质。他发现这种分解酶在按照基因蓝图刚合成时并没有修饰，因此不能把肝糖分解为葡萄糖 ；在这种蛋白质加上“磷酸根” ，即经过磷酸化修饰后，就能使肝糖分解为葡萄糖了。仿佛刚合成的肝糖分解酶是缺少“油门”的汽车，明明需要这种酶发挥作用时， 依然踩着 “刹车” ；加上 “磷酸根” 后， 犹如装上了 “油门” ，汽车能工作了。萨瑟兰的研究结果引起了爱德蒙德 H 费希尔和艾德温 G 克雷布斯的兴趣，他们分别研究了肝糖分解酶这种蛋白质是如果
13、装上磷酸根的，或者说是如何磷酸化修饰的，又是如何把磷酸根从蛋白质上“卸”下来的。最终他们找到了“装”与“卸”的原因，或者说，发现了肝糖分解酶磷酸化修饰和“去磷酸化”的原因。他们发现，肝糖分解酶的磷酸化和去磷酸化完全取决于两种不同的蛋白质 ：能使肝糖分解酶“装”上磷酸根的是“激酶” ，而能从磷酸化修饰的肝糖分解酶上“卸”下磷酸根的蛋白质叫“磷酸酶” 。自此之后，关于细胞质内蛋白质的磷酸化修饰研究受到人们广泛的关注，也不断取得了新成绩。时至今日，许多研究结果表明，生物体内许多重要的代谢过程，都与蛋白质磷酸化修饰有关。除了细胞质内的蛋白质有这样那样的修饰外，细胞核内的蛋白质也会“装”上某种化学物质，
14、如“乙酰基” 、“甲基”等等。现在对细胞核内的蛋白质修饰研究才刚刚开始，许多问题还有待深入，现在已有的结果表明，细胞核内蛋白质的修饰会直接影响到基因是否发挥作用（基因表达） 。我们知道，细胞核内的蛋白质是与 D NA分子结合在一起的，这些蛋白质统称为“组蛋白” 。组蛋白可以加上乙酰基，这就叫“乙酰化修饰” ，也可加上磷酸根、 甲基等等。 现在人们发现，组蛋白经乙酰化修饰后，与其结合的基因便立即开始发挥作用，一旦去乙酰化后，基因的作用就消失了。例如，一种名为 K a s u m i - I 的白血病细胞，在一种名为苯丁酸钠（P B ）的环境中停止了生长，分析其原因，原来是这种苯丁酸钠（P B ）
15、能使去乙酰化酶失去作用。去乙酰化酶有什么作用呢？它的作用就是能把“装”在组蛋白上的 潘重光科学已经证明，细胞是生命的基本结构单位，也是生命的基本功能单位，没有细胞就没有生命。科学同样证明，正常的生命过程，都是细胞中各式各样的蛋白质相互间协调作用的结果，一旦某种蛋白质的作用失控，必然会影响到其他蛋白质的作用，进而影响整个生命过程，严重时生物体就会因病而死。现在已经清楚，细胞中的各种蛋白质都是按照贮存在基因蓝图中的信息合成的，刚合成的蛋白质都像没有装上油门或刹车的汽车，无法控制，这种汽车当然不能投入使用。但是当无油门有刹车的汽车装上了油门，或无刹车有油门的汽车装上刹车后，就可投入使用了，因为油门和
16、刹车可以控制汽车的运行，这样就保证了行驶的安全。蛋白质也是一样，如果给缺“油门”有“刹车”或缺“刹车”有“油门”的蛋白质分别装上“油门”或“刹车” ，那么蛋白质就可以投入正常的运行了。给汽车装油门或刹车等配件叫“装饰” ，而给蛋白质加装某种像“基”或 “根” 、“辅基” 这些化学物质就叫 “修饰” ， 如装上 “磷酸根” 就叫磷酸化修饰，装上“乙酰基”就叫乙酰化修饰等等。修饰后的蛋白质，犹如装上控制装置的车辆，运行就能得到控制，因此蛋白质修饰早已引起生物学家的关注。可时至今日，细胞中究竟有哪些蛋白质是修饰后的蛋白质？多细胞生物体的不同细胞中是否都会有同一类的修饰蛋白质？细胞中的蛋白质是何时修饰的？这许多问题依然没有解决，因此人类对生命活动的调控还没有多少发言权。如果对蛋白质修饰的研究取得了更多的成果，那么就意味着人类对生命活动的调控就掌握了更多的主动权。可以预料，随着对蛋白质修饰研究的不断深入，人类在救死扶伤、延年
