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1、中国食品药品检定研究院中国食品药品检定研究院National Institutes for Food and Drug Control结核病免疫预防体系的建立结核病免疫预防体系的建立赵爱华赵爱华中国食品药品检定研究院中国食品药品检定研究院结核病疫苗室结核病疫苗室20152015年年1111月月1919日日National Institutes for Food and Drug Control 背景介绍背景介绍 卡介苗的优点与缺陷卡介苗的优点与缺陷 针对卡介苗缺陷的疫苗改进针对卡介苗缺陷的疫苗改进 疫苗接种人群的选择疫苗接种人群的选择 结核病免疫预防体系结核病免疫预防体系 卡介苗在结核病免疫预
2、防体系中的作用卡介苗在结核病免疫预防体系中的作用内内容容National Institutes for Food and Drug Control一、背一、背 景景 介介 绍绍结核病在全球范围是最严重的公共卫结核病在全球范围是最严重的公共卫生威胁，生威胁，20142014年估算有年估算有960960万新发病例，万新发病例，我国约为我国约为9393万，次于印度（万，次于印度（220220万）和印万）和印度尼西亚（度尼西亚（100100万）而位居全球第三位。万）而位居全球第三位。结核病是由结核分枝杆菌感染引起的，结核病是由结核分枝杆菌感染引起的，预防结核感染的重要手段之一是及时接预防结核感染的重要
3、手段之一是及时接种疫苗。种疫苗。但目前预防结核病唯一可用的疫苗只但目前预防结核病唯一可用的疫苗只有卡介苗（有卡介苗（Bacillus CalmetteBacillus CalmetteGurin Gurin VaccineVaccine，BCG )BCG )National Institutes for Food and Drug Control二、卡介苗的优点与缺陷二、卡介苗的优点与缺陷BCGBCG是减毒牛型结核分枝杆菌，自是减毒牛型结核分枝杆菌，自19211921年首次应用于人年首次应用于人体一直沿用至今，在预防结核感染方面体一直沿用至今，在预防结核感染方面优点：优点：对婴幼儿结核性脑膜炎
4、和播散型结核病有显著的预防效果。对婴幼儿结核性脑膜炎和播散型结核病有显著的预防效果。缺点缺点: :对青少年及成人效果欠佳对青少年及成人效果欠佳可能原因如下：可能原因如下：1.1.不能预防原发感染或阻止肺部潜伏的结核杆菌的复活（对潜伏感染无效）不能预防原发感染或阻止肺部潜伏的结核杆菌的复活（对潜伏感染无效）2.2.远期保护效果不佳，（疫苗保护周期有限）远期保护效果不佳，（疫苗保护周期有限）3.3. 在减毒过程中，丢失了某些编码基因，导致结核杆菌有效抗原缺乏或低表达。在减毒过程中，丢失了某些编码基因，导致结核杆菌有效抗原缺乏或低表达。（免疫原性弱）（免疫原性弱）National Institute
5、s for Food and Drug Control针对针对BCG对结核杆菌潜伏感染者无效对结核杆菌潜伏感染者无效改进方法：研制改进方法：研制预防预防潜伏结核杆菌活化发病的疫苗潜伏结核杆菌活化发病的疫苗 ，PI （Post-infection）针对针对BCG保护周期短保护周期短改进方法：改进方法：研制研制加强加强BCG接种后免疫效果的接种后免疫效果的疫苗疫苗 ，B（ Boost ）针对针对BCG丢失部分保护性抗原导致其免疫原性不足丢失部分保护性抗原导致其免疫原性不足改进方法：研制改进方法：研制重组重组BCG或寻找或寻找新菌株新菌株等，等，替代现用替代现用BCG ，初免用疫苗，初免用疫苗 P（
6、 Prime）三、针对卡介苗缺陷的疫苗改进三、针对卡介苗缺陷的疫苗改进National Institutes for Food and Drug Control目前尚未有一个结核新疫目前尚未有一个结核新疫苗通过临床试验的考量，进苗通过临床试验的考量，进展最快的展最快的MVA85A MVA85A 的临床试验的临床试验在在20132013年宣布失败年宣布失败, ,引起人们引起人们对结核病免疫预防体系及卡对结核病免疫预防体系及卡介苗的重新思考。介苗的重新思考。健康婴儿以健康婴儿以BCGBCG初免后再以初免后再以MVA85AMVA85A疫疫 苗加强，结果无法证明新疫苗加强免苗加强，结果无法证明新疫苗加
7、强免 疫有效疫有效。Tameris MDTameris MD，Lancet, 2013,381(9871) : 1021Lancet, 2013,381(9871) : 1021针对卡介苗缺陷的疫苗改进针对卡介苗缺陷的疫苗改进- -结核新疫苗研究现状结核新疫苗研究现状National Institutes for Food and Drug Control国外思路：国外思路：通常按照疾病的发展过程进行预防通常按照疾病的发展过程进行预防:预防感染、预防感染、预防潜伏感染细菌再活化发病预防潜伏感染细菌再活化发病我国思路：我国思路：背景：背景：1. BCG 为为EPI疫苗，接种按照“预防接种工作规范
8、”规定，在出生疫苗，接种按照“预防接种工作规范”规定，在出生24h内接种。内接种。2. 90%新生儿出生接种一针新生儿出生接种一针BCG3. 我国为结核高负担国家，结核感染率高。我国为结核高负担国家，结核感染率高。人群人群的免疫与感染状态不同，的免疫与感染状态不同，选择选择疫苗类型疫苗类型应不同应不同因此我们的免疫预防防体系思路因此我们的免疫预防防体系思路 :根据人群的免疫或感染状态根据人群的免疫或感染状态来针对性预防。来针对性预防。四四国内外结核病免疫预防体系思路差异国内外结核病免疫预防体系思路差异National Institutes for Food and Drug Control四四
9、人群免疫状态的精准区分人群免疫状态的精准区分新生儿期接种一针新生儿期接种一针BCG人群，在进入青少年或成人阶段，会有不同的人群，在进入青少年或成人阶段，会有不同的免疫、感染免疫、感染状态状态; 未接种过未接种过BCG人群会有不同的人群会有不同的感染感染状态。状态。通过采取合适的诊断试剂，可对免疫状态进行精准区分。通过采取合适的诊断试剂，可对免疫状态进行精准区分。免疫背景免疫背景免疫状态区分免疫状态区分婴幼儿时期婴幼儿时期BCG+BCG+BCG特异性免疫反应特异性免疫反应阴性阴性BCG特异性免疫反应特异性免疫反应阳性阳性）结核潜伏结核潜伏感染状态感染状态青少年或成人青少年或成人 三种免疫背景三种
10、免疫背景（IA阴性阴性+PPD阴性）阴性）（IA阴性阴性+ PPD阳性）阳性）（IA阴性阴性+PPD阴性）阴性）婴幼儿时期婴幼儿时期BCGBCG- -National Institutes for Food and Drug Control人群分类人群分类未接种过未接种过BCG或或BCG接种后特异反应阴性接种后特异反应阴性BCG或或BCG替代替代 用疫苗用疫苗BCG接种后特异反应维持阳接种后特异反应维持阳 性人群性人群BCG加加免用疫苗免用疫苗潜伏感染人群潜伏感染人群LTBI用疫苗用疫苗四四疫苗接种人群的选择疫苗接种人群的选择 根据免疫状态对人群分类，选择不同类型的结核疫苗针对性的免疫预防根据
11、免疫状态对人群分类，选择不同类型的结核疫苗针对性的免疫预防National Institutes for Food and Drug Control四四结核病免疫预防体系总结结核病免疫预防体系总结 有效筛查（有效筛查（精准区分精准区分） 针对性疫苗接种（针对性疫苗接种（精准免疫）精准免疫）拟接种人群拟接种人群未接种未接种BCG或或BCG接种后特异反应阴性接种后特异反应阴性BCG接种后特异反应阳性接种后特异反应阳性潜伏感染人群潜伏感染人群免疫背景筛查免疫背景筛查BCG或或BCG替代用疫苗替代用疫苗BCG加免用疫苗加免用疫苗LTBI用疫苗用疫苗National Institutes for Foo
12、d and Drug Control五、卡介苗在结核病免疫预防体系中的作用五、卡介苗在结核病免疫预防体系中的作用BCGBCG主要用于主要用于未接种过未接种过BCGBCG或或BCGBCG接种后特异性免疫反应阴性接种后特异性免疫反应阴性人群人群拟接种人群拟接种人群未接种未接种BCG或或BCG接种后特异反应阴性接种后特异反应阴性BCG接种后特异反应阳性接种后特异反应阳性潜伏感染人群潜伏感染人群免疫背景筛查免疫背景筛查BCG或或BCG替代用疫苗替代用疫苗BCG加免用疫苗加免用疫苗LTBI用疫苗用疫苗National Institutes for Food and Drug Control问题：问题：B
13、CG是否有效？是否有效？卡介苗预防结核病临床研究结果汇总卡介苗预防结核病临床研究结果汇总WHO/V17(37),Abubakar I, Health Technol Assess 2013;17(37),英国国家健康研究所英国国家健康研究所,NIHR,NIHR Systematic review and metaSystematic review and meta- -analysis of the current evidence on the duration of analysis of the current evidence on the duration of protection
14、by bacillus Calmetteprotectionby bacillus CalmetteGurin vaccinationagainst tuberculosisGurin vaccinationagainst tuberculosisNational Institutes for Food and Drug Control国际权威组织对卡介苗的再评价国际权威组织对卡介苗的再评价National Institutes for Food and Drug Control BCGBCG对结核保护效果存在变异，临床研究中对结核保护效果存在变异，临床研究中没有剔除已受分枝杆菌致敏没有剔除已
15、受分枝杆菌致敏和和研研究现场靠近赤道（环境分枝杆菌）究现场靠近赤道（环境分枝杆菌）两个因素可解释大部分卡介苗无效结果。两个因素可解释大部分卡介苗无效结果。 明确明确BCGBCG对结核病有保护作用，对结核病有保护作用，保护效期长达保护效期长达10 10 年之久年之久。由于大多数临床研。由于大多数临床研究随访时间不够长，以至于未观察到究随访时间不够长，以至于未观察到BCGBCG是否存在更长的保护期，仅有的是否存在更长的保护期，仅有的1 1个个临床结果表明卡介苗保护力可超过临床结果表明卡介苗保护力可超过1515年。并且年。并且长期保护力研究的缺失，不能长期保护力研究的缺失，不能作为判断卡介苗对成人无
16、效的证据。作为判断卡介苗对成人无效的证据。 考虑目前仍缺乏卡介苗长久保护力的临床证据，有必要进行考虑目前仍缺乏卡介苗长久保护力的临床证据，有必要进行BCGBCG更长时间保更长时间保护效果的研究；护效果的研究；研究时应考虑受试者接种卡介苗时的研究时应考虑受试者接种卡介苗时的PPDPPD反应状态反应状态。Abubakar I, Health Technol Assess 2013;17(37),Abubakar I, Health Technol Assess 2013;17(37),英国国家健康研究所英国国家健康研究所,NIHR,NIHR Systematic review and metaSystematic review and meta- -analysis of the current evidence on the duration of analysis of the current evidence on the duration of protec
