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1、遗传 H E R E D I T A S ( B e ij in g ) 1 6 ( 4 ) : 3 7 - 3 9 1 9 9 4 综述 乳腺癌的分子遗传学研究进展刘喜富柳家英( 中国科学院遗传研究所, 北京 1 0 0 1 0 1 )( 北京医科大学生物学教研室, 1 0 0 0 8 3 )Re c e n t De v e l o p m e n t s i n Mo l e c u l e r Ge n e t i c s o f B r e a s t C a n c e rLi u Xi f uL i u J i a y i n g( I n s t i t u t e o f G
2、 e n e t i c s , A c a d e mi a S i n i c a , B e i j i n g 1 0 0 1 0 1 ) ( B i o l o g y De p a r t me n t , B e i j i n g Me d i c a l Un i v e r s i t y 1 0 0 0 8 3 )乳腺癌是一种常见的肿瘤, 在我国和一些发达国 家有上升的趋势大量的临床和实验研究表明, 肿瘤的发生发展是一个多因索、多阶段的过程在这一过程中癌基因 和肿瘤抑制基因起着中心的生物学作用近年来, 从分子水平对乳腺癌的研究十分活跃, 并积累了 许多资料, 为进一步阐明
3、乳腺癌的发生发展机理, 并最终达到预防 和治 疗的目 的, 奠定了基础。 1癌 基 因 与 乳 腺 癌癌基因的研究是近年来生物医学领域十分引人注目的课题之一现已确认, 在正常细胞中 存在有原癌基因 或 细胞癌基因, 其活性产物在调节细胞生长分化及细胞信息传递过程中起着重要的作用原癌基因通过点突变、易 位扩增及超表达等形式被激活而成为具有转化能力的癌基因 乳腺癌中已 发现有多种癌基因及其多种激活形式,其中以原癌基因n e u / c - e r b B 2 / H E R - 2 , in t - 2 和,m y 。 的扩增较为常见, 这些基因的扩增似乎与乳腺癌的发 生没有多大关系, 但其与乳腺
4、癌病因学特征之间的 关系引 人注目 1 . 1 n e 。 基因扩增n e u 基因系由大鼠神经胶质母细胞瘤中分离得到的( 2 4 ) , 它在人类基因组的同源序列为 C - e r b B - 2 或H E R - 2 川 , 定位于 1 7 q l 2 - - 2 1 .3 2 自1 9 8 5 年K i n g ( i 7 首次报道人类乳腺癌n e 。 基因扩增以来, 许多资料表明, 在原发乳腺癌中n e u 基因的扩增可达 1 0 - 4 0 %, 并呈现出了扩增倍数与淋巴结转移数的高度相 关性(( 2 5 ) V a n d e v i jv c r ( 2 s , 等研究发现, n
5、 e u 基因与其紧密连锁的 原癌基因c - e r b A I 有协同扩增现象, 推断这对 乳 腺瘤的 发 病有 重 要影 响 T a v a s s o li 认为 2 7 ) , 这 种协同 扩增 可 能预 示 着某 些 乳腺 癌 所 具有的 强 转移 潜能 此 外, 还发现了n e 。 基因与。 - m y c , H a - r a : 和。 y b 等基因 的协同 扩增( 科学家对乳腺癌发展过程中不同阶段的研 究 表明( 。, 无论临床早期或晚期均有n e u 基因的 扩增及过量表达, 而且在原位癌及其转移癌中发现有相似的 扩增 和表达水平这些结果提示, 二 。 基因的扩增及过量表
6、达, 对某些乳腺癌可能具有启动作用。统计分析表明 2 5 , , ,“ 基因的扩增倍数越高的患者, 其预后越差, 复发率越高, 存话越短应用。 基因产物1, 1 9 5 蛋白单克隆抗体已可 以 很方 便地检 测n e u 基因的 异常 扩增 及过 量表 达 但 是, 一些 研 究表明 2 ) , n e 。 基因 的 扩增 及 超表达 并非 总 是 与 预 后不佳相连这可能反映了乳腺癌本身的异质性, 受不同遗传背景、地理、 环境及营养条件等不同因素影响的病人, 其发病机制各异1 .2 i n t - 2 基因的扩增i n t - 2 基因最早发现于鼠 乳腺癌中, 人类基因 组同源序列定位于 1
7、 1 g 1 3 , 其编码产物为一遗传 H E R E D I T A S ( B e ij i n g ) 1 9 9 41 6 卷种成纤维细胞生长因子在所分析过的乳腺癌标本中, 大约4 - 2 0 有i n t - 2 基因扩增( 2 9 ) in t - 2 基因与其紧密连锁的b c l- 1 , b s t 和C - s e 。 基因的协同扩增十分引人注意( a ) A d n a n e c i 的研究表明, in t - 2 基因的扩增与P R阳性的有乳结的乳腺癌相关由此, 通过i n t- 2 基因的扩增, 可推V iii 在分化程度很高的肿瘤中 所具有的转移潜能 1 . 3
8、C - m y 。 基因扩增C - m y c 基因定位于人类染色体 8 g 2 4 , 其基因产物为核结合蛋白在大约4 - 5 6 的乳腺 癌中 有C - m y c 的 扩增 L id e r e a u ( 18 ) 发现, C - m y c 基因的扩增产物较多地发生于复发和转移癌中 而 T a v a s s o li ( 2 7 ) 认为 , C - m y c 扩增与 肿 瘤临 床 分级 有关 , 而 与肿 瘤的 转 移 无关2月 中 瘤抑制基因与乳腺癌近年来, 人们在深人研究癌基因的基础上, 又发现了肿瘤抑制基因在肿瘤发展中的重要作用现已确认, 癌基因 和肿瘤抑制基因分别作为细
9、胞生长的正、负调节因子参与肿瘤的形成正常肿瘤抑制基因的功能为抑制肿瘤的形成和细胞生长, 而其功能的丧失则表现为致癌性等位基因丢失或基因的错义突变均可导致正常基因功能的丧失应用 R F L P连锁分析的方法, 已在乳腺癌组织 D N A中发现有多个染色体区 域等位基因的丢失现象, 这提示,在一定染色体区 域可能存在的肿瘤抑制基因在乳腺癌的发生和演进过程中起一定作用2 . 1 R B基因与乳腺癌R B基因是肿瘤抑制基因研究中的一个经典例子, 它定位于人类染色体 1 3 g 1 4 . 1 9 8 7 年 L u n d e r y 首次报道了1 0 例乳腺导管中 有4 例发生1 3 q 1 2 -
10、 3 4 D N A序列缺失 ” , T a n g ( 2 6 , 对1 6 个乳腺癌细胞 系的 研究 表明 , 7 5 的 乳 腺癌 细胞 系有R B 基因 位 点的结 构 变异 , 这 些变 异 包括R B 基因内 部同 源 性 部分 或 全部缺 失, 从而导致基因产物的缩短或丢失最近, B o r g ( 6) 报道了2 6 的原发性乳腺癌有R B基因 位点杂合性丢失,且发现这些缺失多数与 D N A的非整倍性相关然而, 进一步的研究发现, 等位基因的丢失并不与 R !3 表达蛋白 的丢失相关, 在低表达的乳腺癌中未发现有 R B 位点杂合性丢失而在那些有杂合性丢失的乳腺癌中吸 R B
11、蛋白 表达水平却很高这提示, 在一些有R B蛋白丢失的 乳腺癌中, 可能存在其它的作用机制, 而非等位基因的丢失所致。R B基因的丢失可能仅为基因组不稳定的偶然事件, 而非乳腺癌的原发性改变 2 . 2 3 p D N A丢失在研究的样本中 , 发现3 0 - 4 0 出现3 .p l 4 - 2 1 丢失(( 8 ) , A l i ( 4 ) 的进一步研究确定此缺失的最小共有区为3 p 2 1 - 2 5 , 定位于其中的C - e r b A R 和C - e r b A 2 基因十分引人注意, 它们均是C - e r b A受体基因家 族成员已知 C - e r b A 夕 是编码类固
12、醇激素受休的基因, 而类固醇水平又直接影响着某些乳腺癌的发展过程但尚 需进一步的研究来确定可能涉及的肿瘤抑制基因 2 . 3 1 1 p D N A丢失资料表明, 在所分析的乳腺癌组织D N A中有2 0 - 2 9 的出现 1 1 p 1 3 - 1 5 D N A序列丢失, 并且与肿瘤病人的预后不佳相关 8 ) 。A l i 1 3 , 的研究发现, l l p 杂合性丢失与雌激素受体贫乏, 临床1 1 期肿瘤病人的 远端转移显著相关 2 .4 1 p 及1 q D N 丢失G e n a r d i ” , 发现, 4 1 %的导管乳腺癌组织中有1 p 3 6 - 3 4 D N A序列
13、丢失, 而且在那些 有乳腺癌家族史、多种肿瘤并存及多病灶的患者中 ,这种缺失高达6 0 也有报道定位于1 p 3 2 的L - m y c 基因 杂 合性丢失, 并认为与乳腺癌复发后侵润有关(( 5 ) 有研究发现 , , 1 g 2 3 - 3 2 区 基因失活与淋巴结转移阴 性、雌激素受体阳性的乳腺癌相关, 提示此区与侵润程度低的肿痛相关新近, D v e ill e ( 12 ) 的研究结果更复杂, 不但发现 有1 p 2 . 卜3 6 和l g 2 1 - 3 2 的D N A丢失, 而且发现有基因拷贝数的增多, 而且两者的比例相近这与乳腺癌的细胞遗传学研究结果相似: 乳腺癌中较频繁地
14、出现一号染色体丢失、重复、三体或多体D N A丢失提示, 可能有肿瘤抑制基因的存在由此看来, 1 号染色体基因物质的改变十分复杂, 对乳腺癌发生发展的作用也是多方面的 2 . 5 1 7 p D N A丢失1 9 8 8 年, Ma c k a y ( 2 0 ) 首次报道了 乳腺癌中1 7 p 等位基因的丢失, 频率高达6 1 %后来的 研究确定了缺失的最小共同区为 1 7 p ) 3 . 3 - 1 2 , p 5 3 基因定位于 1 7 p 1 3 已知突变型 p 5 3 基因为癌基因, 野生型p 5 3 基因为肿瘤抑制基因, 所以 , 推测p 5 3 基因可能与乳腺癌的发生有关( ”但
15、遗传连锁分析排除了这种可能 性丁 新近 , C o l c s ( 10 ) 的 研究指出 , 1 7 p 上至 少有 二个基因 在 乳腺 癌中 起作 用, 它 们定 位与1 7 p 1 3 . 1 和1 7 p 1 3 .3 , 且3 84 期刘喜富等: 乳腺癌的分子遗传学研究进展3 9都出现高频率的丢失, 前者可能涉及p 5 3 基因的改变, 而1 7 p 1 3 . 3 的丢失与1 7 p 1 3 . 1 的丢失无关, 但和p 5 3 m R N A 的过量表达有关, 提示其可能为 p 5 3 基因的调节基因, 这一调节基因改变可能存在于大量的乳腺癌中点突变是 那 3 基因 改 变的另
16、一种 形式 , N i g r o ( 2 2 ) 指出 , 多数肿 瘤 是p 5 3 基因 缺 失与 点突变 共存 , 即 一 个等 位基因 缺 失 , 另 一 个等位基因点突变R u n n e b a u m ( 2 3 ) 分析了2 0 个乳腺癌细胞系和5 9 例原发性乳腺癌标本, 发现5 0 的细胞系 出 现p 5 3 基因m R N A异常表达, p 5 3 蛋白超表达及点突变; 3 0 的原发性乳腺癌有p 5 3 基因位点的改变; 1 7 的 原发性乳腺癌有发生于外显子 5 - 9 的点突变鉴于此, 本文认为, 就单个基因改变来比 较, 作为乳腺癌病人诊断、预后等的指标, p 5 3 基因的改变要比H e r 2 / n e u , C - m y c 和 in t - 2 基因扩增更为可行 癌家族中p 5 3 基因的研究 非常有意义, L i- F r a u m e n i