新型红细胞代用品制备技术

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1、新型红细胞代用品制备技术新型红细胞代用品制备技术 一、项目简介项目简介： 本项目来自山东省科技发展计划项目，属于生物技术领域。 1、项目背景：血液供需目前存在着巨大缺口，全球每年采集 7500 万单位血液，只能满足40%的需求量；在特殊环境下，如创伤失血性休克的院前急救、战争及突发事件，大量伤员需要同时输血治疗时，更是难以组织足量血液及时到位；虽然现在输血比以往要安全，但仍无法将血型错配、血源疾病传染等风险降为零。在我国，各大城市几乎都发生过“血荒”，一些手术不得不等待血液到来才能实施。血液的运输、保存都需要特殊的低温条件，而且保存期最多不过一个月（我国血库标准 4保存红细胞 35 天），使红

2、细胞无法大量储存，艾滋病、肝炎等病毒的输血传染更加加剧了安全血液紧缺的难题。多年来，人们一直在探索是否能够造出一种血液代用品， 在紧急时刻不需验对血型即可直接使用， 而且可以长期保存以备急需。 我们研究的新型红细胞代用品制备方法， 主要作为氧治疗剂用于医院急救复苏， 治疗缺血性心脑血管疾病或肿瘤放、化疗增敏；应对地震、 火灾、 台风、 海啸等突发灾害血液供给，战地血液储备和供给等。对于缺乏冷藏设备的发展中国家和野战医院，甚至是战场上，都有十分重要的现实意义，属临床急需，但国内市场尚为空白，市场前景广阔，经济效益和社会效益巨大。 2、项目的主要创新点： （1）通过优化交联方法将纯化的牛血红蛋白与

3、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)等交联生成PolyHb-SOD-CAT，进一步利用生物可降解材料聚乳酸、聚乙二醇共聚物（PLA-PEG）制备人工红细胞纳米粒，从而延长了PolyHb-SOD-CAT在体内的循环半衰期，以预防和控制缺血再灌注损伤。（2）将重组瑞替普酶（r-PA）与高纯度的牛血红蛋白(Hb)交联起来，形成新型溶栓药物PolyHb-rPA复合体，可有效提高r-PA在体内的稳定性和半衰期，从而降低了出血的风险。 （3）本项目还尝试将交联方法用于重组神经生长因子， 增加重组神经生长因子的稳定性和体内半衰期。 并合成新型交联剂乙磺酰基乙腈以及修饰剂2- 氯-3- 氨基吡啶，探

4、讨制备新型多聚血红蛋白复合体的方法。 3、国家发明专利及学术论文： 本项目申请国家发明专利 6 项，获授权发明专利 6 项；发表学术论文 10 篇。 4. 推广应用情况 本项目从 2010 年起与山东元隆生物技术有限公司合作开展中试开发和产业化生产，目 前批产量 500 个单位（300 升）规模的制备工艺已成熟。2013 年全年平均月产值 160 万元， 年产值 1900 万元，年利润约 500 万元，纳税 218 万元。红细胞代用品全球潜在市场每年 70 亿美元。 该产品用于治疗缺血性心脑血管疾病， 解决血液供需缺口及突发事件导致的大批量输血等临床急需，市场广阔，效益显著。2011-2013

5、 近三年创造经济效益共计 3100 万元。 二、二、 完成人对项目技术创造性贡献完成人对项目技术创造性贡献 1. 第一完成人：谷劲松，对该项目“主要创新点”栏中所列第 1、2 项创新做出了创造 性贡献； 主持完成了本项目工作的总体设计、 组织实施， 并对技术的实施进行指导； 合作完成了中试、产业化工艺的研究。 2. 第二完成人：王革，对该项目“主要创新点”栏中所列第 1、2 、3 项创新做出了创造性贡献；负责指导项目产品的试生产、药理药效毒理研究，合作完成了中试、产 业化工艺的研究，对项目开发成功做出重大贡献。 3. 谭晓军 对该项目主要创新点栏中所列第 3 项创新做出了创造性贡献；负责材料合

6、成、 参数的设计与优化等。 4. 陈浩然 在研究生期间积极投身于该项目的研究工作，对该项目主要创新点栏中所列第 1、2 项创新做出了创造性贡献；负责最佳参数的确定与表征，分析及检测等。 5. 张玉 在研究生期间积极投身于该项目的研究工作， 对该项目 主要创新点 栏中所列第 1、 2 项创新做出了创造性贡献；负责最佳参数的确定与表征，分析及检测等。 三、三、 完成人曾获科学技术奖励情况完成人曾获科学技术奖励情况 1. 谷劲松 人工微囊化新型红细胞代用品，山东省科协优秀科技成果三等奖，第二位 人工微囊化新型红细胞代用品，济南市十佳优秀科技创新项目奖，第二位 2. 王革 重组人白介素-11 的研制及

7、产业化关键技术，国家科技进步二等奖，第五位 羟胺切割法制备基因工程药物技术，山东省技术发明二等奖，第一位 四、四、 完成人主要知识产权目录完成人主要知识产权目录 1. 谷劲松 一种 PolyHb-rPA 复合体及其制备方法和应用，ZL201210527044.0，第一位 一种转化 DL-乳酸制备丙酮酸的方法，ZL201110092393.X，第一位 益生菌发酵中药制剂制备的组合物及其制备方法和应用，ZL201210527023.9，第一位 2. 王革 一种人神经生长因子的重组变异体及其制备方法，ZL201110223536.6，第一位 一种 PolyHb-rPA 复合体及其制备方法和应用，ZL

8、201210527044.0，第二位 五、五、 完成人提供的代表性论文、论著目录完成人提供的代表性论文、论著目录 1. Jingsong Gu, Yuanxiu Wang. PolySOD-catalase as a therapeutic agent with antioxidant properties . Pharmaceutical Biology. 2009. 07 2. Jingsong Gu, Thomas Ming Swi. Extraction of Erythrocyte Enzymes for the Preparation of Polyhemoglobin-catal

9、ase-superoxide Dismutase. Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology. 2009. 02 3. Jingsong Gu, Chunjiang Ye. pYEMF, a pUC18-derived Xcm I T-vector for efficient cloning of PCR products. Molecular Biotechnology. 2011. 02 4. Jingsong Gu, Yuanxiu Wang，Qiang Jiao. Biocatalyst preparation fro

10、m Pseudomonas putida SM-6 for conversion of DL-lactate to pyruvate. Biochemical Engineering Journal 2005. 01 5. Tan, Xiaojun; Wang, Weihua; Sun, Qiao; Ying Jing, Ping Li. Theoretical study of the ring expansion reaction mechanism of cyclopropenylidene with azetidine. Journal of Molecular Modeling. 2

11、014. 05 . 6. Mengyuan WANG, Yungang CHEN, Shanshan DING, Yingde WANG, Qianchao CAO, Xiaojun TAN, Jinsong GU. Theoretical study on the addition reaction between propadienylidene and Methyleneimine. Turkish Journal of Chemistry. 2013. 03 7. Qingling Li, Qiao Sun, Jinsong Gu, Xiaojun Tan. A Computation

12、al Study of the Addition Reaction of Cyclopropenylidene with Methyleneimine. Journal of Physical Chemistry A. 2013. 05 8. YING JING, HUI LIU, HAILONG WANG, YANG YU, XIAOJUN TAN, YUNGANG CHEN, YONGLING ZHANG, JINSONG GU. QUANTUM MECHANICAL STUDY OF THE INSERTION REACTION BETWEEN CYCLOPROPENYLIDENE WI

13、TH R-H (R=F, OH, NH2, CH3). Journal of the Chilean Chemical Society. 2013. 03 9. Xiaojun Tan, Zhen Li, Qiao Sun, Ping Li, and Weihua Wang. Theoretical Study on the Mechanism of the Addition Reaction between Cyclopropenylidene and Formaldehyde.Bulletin of the Korean Chemical Society. 2012. 06 10. 王革、

14、谷劲松，人工微囊化新型红细胞代用品，中国科技成果，2012. 09 六、六、 项目推广应用、经济和社会效益情况项目推广应用、经济和社会效益情况 山东元隆生物技术有限公司是专业从事生物医药领域的高科技股份制企业， 是省级高新技术企业和“山东省优秀民营科技企业”。属于高新区生物医药产业园内的核心企业之一。 谷劲松博士加盟我公司创新创业团队， 共同发展现代生物技术产业。 谷劲松博士兼任山东元隆生物公司技术负责人兼省科技厅批准我公司设立的山东省基因工程药物工程技术研究中心副主任、企业博士后科研工作分站主任，由其带领我公司创新研发团队，利用我公司现有的中试车间、生产车间和实验室、市场资源等软硬件条件，进

15、行“新型红细胞代用品人工红细胞纳米微囊”项目的中试开发、新药注册和产业化实施；长远目标是以上述产业化的项目为基础，形成超过 4.5 亿元的销售规模，建成现代生物技术产学研基地，进行持续的原始技术创新，完成现代企业制度的改造，最终在创业板上市。 新型红细胞代用品制备方法采用双功能试剂交联技术将血红蛋白与过氧化氢酶、 超氧化物歧化酶交联生成复合物，并通过聚乳酸/聚乙二醇共聚物微囊包埋，制备成人工红细胞纳米微囊。该产品具有半衰期长、无病毒污染、不需验对血型、稳定可长期保存、成本低廉等优势。同时该产品相比国外刚上市的红细胞代用品，又增加了安全性、抗氧化性。目前批产量 500 个单位（300 升）规模的

16、制备工艺已成熟，2013 年全年平均月产值 160 万元，年产值1900 万元， 年利润约 500 万元， 利税 218 万元。 红细胞代用品全球潜在市场每年 70 亿美元。该产品用于治疗缺血性心脑血管疾病， 解决血液供需缺口及等突发事件导致的大批量输血等临床急需，市场广阔。2011-2013 近三年创造经济效益共计 3100 万元。 本公司与谷博士合作研发的“人工微囊化新型红细胞代用品”项目被评为2010-2011年度 山东省“讲比”活动优秀成果三等奖，并被评为济南市“讲比”活动十佳科技创新项目。 七、七、 完成单位创新推广贡献完成单位创新推广贡献 1. 济南大学 研究开发了具有自主知识产权的新型红细胞代用品制备技术， 该技术制备的新型红细胞 代用品可用于紧急条件下的血液供给，具有重大的现实意义，市场前景广阔。申请国家发明 专利 4 项，获授权发明专利 4 项。 在实验条件方面， 济南大学为本项目科技创新和科学研究提供了所需使用的绝大多数分