药物化学课件1-第一章-绪论

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1、药物化学Medicinal Chemistry 第一章 绪论 (Introduction) 一 、药物化学的研究内容和任务 （ Scopeand purpose of MC） 1、药物：（drug, medicine）: 对疾病具有预防、治疗或诊断作用，或可调节人体生 理功能、提高生活质量、保持身体的物质。 2、化学药物(medicine、drug、 chemical) 对疾病具有预治疗或诊断作用，或可调节机体生理功 能符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物。 含义：具有以上功能的化合物。 3、分类：（按药物的来源） 中药和天然药物尤其以植物更为主要，例如 吗 啡：罂粟的浆果浓缩物即阿片

2、中提取物 紫杉醇：从紫杉树皮中分离得到治疗卵巢癌等实体瘤的。 生物制品（微生物和生化药物） 例如: 抗生素青霉素G HMG-COA还原酶抑制剂-洛伐他汀 化学药品 包括无机药物、合成药物和半合成药物 无机药物： 氯化铵（NH4Cl）-祛痰药 碳酸氢钠(NaCO3) -抗酸剂 合成药物： （ 以化工原料）用化学合成方法获得的全合成和半合 成的化学药物。 阿司匹林、氧氟沙星、磺胺药物、卡托普利 阿莫西林、地塞米松、头孢类抗生素 药物化学研究的对象就是化学药物，也包括从 天然药物中提取出的有效成分或单体或通过发 酵方法得到的抗生素和半合成抗生素。 4、药物化学 定义： 药物化学是一门化学学科，也涉及

3、到生物学、医学和 制药科学。它主要研究生物活性物质的发现、设计、确 证和制备，并在分子水平上研究其代谢和作用机理，建 立结构与活性的关系。 MC is an interdisplinary research area in corporating synthetic or chemistry, biochemistry, pharmacology, molecular biology and pharmaceutical chemistry in the search for better drugs. Medicinal chemistry 简写 medchem 早期也称 Pharmaceu

4、tical chemistry 简写 pharmacochem 5、药物化学的任务 （1）、为有效利用现有化学药物提供理论基础。 为临床用药时的各个环节提供怎样保证药物质量或 改进药效的化学知识。 药物的使用 青霉素G 药物的保存 VC 阿司匹林 剂型的选择 普鲁卡因 青霉素G 分析检验（药物分析）结构的修饰化学结构修饰-保持药物的基本结构，仅在官能团上作一些修改，以 改进药物的缺点。 （2）、研究化学药物的合成原理和路线，选择和设计 适合国情的产业化工艺。 为化学药物提供生产路线，研究制造化学药物的新原 料，新工艺，新技术，新方法和新试剂是主要内容。提 高产品的质量和产量，改进合成的路线和工

5、艺，降低生 产成本是其中环节。 （3）、创制新药、发现具有进一步研究开发前景的先 导化合物。 新药的研究与开发是药物化学的主要任务。新药的研 究与开发过程可分为两个阶段：研究阶段和开发阶段。 新药的研究阶段也称新药的发现，这一阶段主要是为了 发现可能成为药物的化合物，也称新化合物实体（NCE ）。新药的开发则是在得到NCE后，通过一系列研究与 评价使其成为上市新药。 新的化学实体（NCE、New Chemical Entities） 具有知识产权的创新药物。 先导化合物 （Lead Compound） 具有可以作为改造起点的新结构类型的化合物。 是指有独特结构的具有一定活性的化合物，可以用来

6、进行结构改造从而获得预期药理作用的药物。 原料药：是指能提供给制剂学家（和制剂企业）做成不 同剂型药物的“原料”（固体或液体），实际上是最重要 的真正的药物，但它不能直接用于临床。 制剂药：是将原料药经相应的制剂技术，并加入不同辅 料而得到的不同剂型的药物，它可在SFDA（英文）批 准后进入医药市场，提供给临床使用的药物。 新药: 在我国规定,国内没有上市销售的药物为新药,它包括了 具有知识产权的创新药物和国内没有上市而国外已上市的 药物。 新药发现： 也称新药研究阶段，也即先导化合物的发现和优化。这 是关键的一步。 、从天然产物（植物、抗生素或微生物、内源性活性物资）中发现 紫杉醇的发现 从

7、微生物中：青霉素G的发现； 洛伐他汀的发现 、从化工产品或现有药物中发现或改进：利尿药-磺胺类碳酸酐抑制剂降血糖药-磺酰脲类药、根据生理病理机制设计，即合理药物设计，或新药设计（进行药物 筛选）。新药设计是指通过科学的构思和方法，提出具有特定药理活性 的新化学实体或新的先导化合物的结构，并根据初步筛选结果进行 结构优化，以获得新药，这是科学地发现或发明新药的重要过程。合理药物设计（Rational Drug Design)计算机辅助的药物设计（Computer-Aided Drug Design）虚拟药物筛选（Drug Screening in Silicon）H2 受体拮抗剂-西咪替丁 AC

8、EI抑制剂-卡托普利 新药的开发 一个NCE在确证其结构和初步药效后，即进入药物的 开发阶段，通过各种评价使其成为可上市的药物。药物的 发现强调学术价值和技术意义，而药物的开发强调市场价 值和实用意义。 药物的开发阶段分为三个阶段: 临床前(preclinical)研究 临床(clinical)研究 新药注册(registration) 每年，世界上新的化学实体约40-50个左右，大多数都 来自于美国、日本、英国、德国等发达的国家。每一个 NCE从化合物申请专利开始到开发上市需要平均大约10-12 年，花费约3-5亿美元。近年来世界上每年上市的NCE 、临床前研究 新药研究开发需要而形成的由多

9、个分支组成的综合性 科学。药物从发现到供临床应用前必须通过临床前新药 研究，必须做的工作很多，主要有以下内容： A、药物工艺学（合成、制剂）和新药化学结构确定及 其相关研究。 B、药物质量研究，质量标准制定。 C、药效学和一般药理作用评价。 D、毒理学（安全性）评价。 另外，还需要进行体内生化代谢和药代动力学的研究等 。 、临床研究 临床前研究的大多数生物学试验都是在动物中进行，临 床研究以人为试验对象。临床前研究工作基本完成后，必 须向国家新药评审部门申请临床研究。临床试验是评价新 药的关键阶段，临床研究分为四期： 期临床：初步临床药理学和人体安全性评价实验，观察 新药耐受程度和药代动力学。

10、 期临床：治疗作用的初步评价阶段，包括对适应证的作 用和安全性，以及为期临床研究设计和给药计量提供依 据。 期临床：治疗作用确诊阶段，进一步验证药物的治疗作 用和安全性，评价利益和风险关系，为注册申请获得批准 提供充分依据。一般为随机盲法对照试验。 期临床：新药上市后有申请新药证书人自行进行的应用 研究阶段，考察上市后药物疗效和不良反应等。 、新药注册（申报新药证书和生产批文） 在期临床研究完成后，肯定新药的疗效、疗程、用 法、用量、剂型、适应证以及毒副作用等，必须向国家 食品药品监督管理局申请新药生产（在美国称NDA）， 经审评符合有关规定的，国家食品药品监督管理局发给 新药证书和药品生产批

11、准文号，只有在获得新药证书和 批准文号后，该药品才可以销售。 新药上市后监察（包括期临床 ） 新药上市后，继续收集有关疗效和毒副作用情况的 阶段。收集这方面的资料和注意市场信息反馈，建立新 药情报档案，为以后制定计划、研究和发展新品种提供 参考。 新药制备工艺的改进和优化： 为了进一步解决原料来源的可能变化，或降低合成方 面的成本，或减少污染等原因所进行的后续研究。 二、药物化学的发展及现状 1、药物的起源（利用天然药物的经验时期） 19世纪前的几千年前，药物起源于人类的生存和在 大自然中进行竞争的需要。 同样，我国中草药在药物发展史上对中华民族的健 康昌盛做出了重要的贡献。 2、19世纪天然

12、药物和有机化学相互促进了药物 化学的 形成 1805年从阿片中提纯了吗啡，后又从古柯碱叶中得到可 卡因，从此人类开始了长达200年的从天然产物中寻找 新药并试图改造其结构的药物化学研究。同时人类也从 有机化合物中寻找活性物质，1869年发现了具镇静作用 的水合氯醛（应用到20世纪60年代），1899年发现解 热镇痛药阿司匹林（应用至今），于是药物化学作为一 门学科也开始形成。19世纪前半世纪，化学家开始研究天然药物的有效成分。例如： 1805年，分离出吗啡 1832年，分离出可待因 1833年得到阿托品 1855年，分离得到可卡因 3、20世纪药物化学百年发展史 A、新的生物筛选模型和结构测定

13、仪器为20世纪里程碑发展奠定了基 础 B、天然产物结构改造的第一成功例子“普鲁卡因”C、从染料到磺胺药的发展和抗代谢学说D、青霉素的发现以及当今抗生素的发展E、从阿司匹林到心脑血管疾病药物的发展 1964年最早上市的-受体阻断剂1975年最早上市的钙通道阻滞剂硝苯地平 1977年最早上市的ACEI卡托普利1978年筛选微生物发酵产物对HMG-COA还原酶具明显抑制作用的洛伐 他汀，治疗高胆固醇症-冠心病，开辟了一个微生物不仅仅是抗菌、抗 原虫或抗肿瘤药，而且可以是酶抑制剂或心脑血管疾病药物的新时代 80年代最早应用溶栓药物及小剂量阿司匹林（环氧 化COX-2抑制剂）作为抗血小板药物。 90年代

14、起心脑血管疾病新药研究占全世界新药研制的 30%以上。 -受体阻断剂 钙通道阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 羟甲戊乙酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA还原酶抑 制剂）F、从水合氯醛、巴比妥类、苯并二氮杂卓到非苯并二氮杂卓类中枢抑制药 物的发展 G、从肾上腺素分离到内源性活性物质的应用H、肿瘤-“世纪病”和抗肿瘤和抗爱滋病药物的发展三、药物的质量三、药物的质量（一）药物质量的重要性（一）药物质量的重要性药物质量评定：药物质量评定：药物的疗效和毒副作用药物的疗效和毒副作用药物的纯度药物的纯度杂质杂质药物以外的其他化学物质。药物以外的其他化学物质。来源来源生产过程中生产过程中原料不纯、反应不完全残留原料及试剂、反应过原料不纯、反应不完全残留原料及试剂、反应过程中产生中间体、副产物以及反应所用容器引入其他物质等。程中产生中间体、副产物以及反应所用容器引入其他物质等。贮存过程中贮存过程中受外界因素影响，药物发生水解、分解、氧化受外界因素影响，药物发生水解、分解、氧化 、还原、聚合等化学反应产生杂质。还原、聚合等化学反应产生杂质。牢固树立药品牢固树立药品“质量第一质量第一”观念观念