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1、化学药品注射灭菌工艺的现状 与对策 主 讲 人:霍秀敏讲习组成员:赵慧玲、王亚敏药品审评中心 2007年5月一、前言二、灭菌工艺选择的原则三、不同灭菌方式的灭菌保证水平四、灭菌安全的保证要素五、灭菌工艺存在的问题及对策六、总结一、前言灭菌安全相关的药害事件美国：1971年3月，7个州8家医院发生了405起 败血症中国：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十几个省， 160多起严重不良反应，8人死亡引发药害事件的产品均通过了无菌检查无菌检查基于抽检产品污染率、无菌检查抽样量和无菌检查 “通 过”率，可以用如下数学公式表示：P=(1-q)nq：产品污染率P ：无菌检查通过率n：无菌检查抽样量按照药典
2、规定的瓶抽样量，假设该批产品 的污染率为，则该批产品“通过”无菌检查的概 率为从统计学角度看，样本污染微生物的比 例越低，抽样样品未能包含污染产品的概率 就越高固定污染率0.1%增加抽样量可以提高无菌检查的可信度抽样20瓶时，通过无菌检查的通过率：(1-0.001)20=98.0%检出染菌的概率为2.0%抽样1000瓶时，通过无菌检查的通过率：(1-0.001)1000=36.7%检出染菌的概率为63.3%抽样3000瓶时，通过无菌检查的通过率：(1-0.001) 3000=4.97%检出染菌的概率为95.03%WHO:95%可信度，无菌工艺产品允许的染菌水平为0.1%增加抽样量，对检出污染产
3、品的概率改观不大增加抽样量，增加无菌检查操作污染的风险增加抽样量，不是保证产品无菌的适当途径无菌检查的局限性促使人们努力探索无菌保证的 途径“欣弗”事件无菌制剂的无菌安全问题成为公众关注的焦点保证无菌制剂达到无菌要求，确保人民用药 安全，是药品生产企业药品监管部门需要认真思 考的问题共识无菌检查合格不能得出产品无菌的 结论，产品无菌是由经过验证的工艺过程保证的二、灭菌工艺选择的原则欧盟灭菌方法选择决策树介绍欧盟于1999年8月正式开始执行灭菌方 法选择决策树决策树的作用是在考虑各种复杂因素 的情况下，辅助选择最佳的灭菌方法基本原则无菌产品应在灌装到最终容器中之后进行 终端灭菌 如果因产品处方对
4、热不稳定不能进行终端 灭菌时，则应采用终端灭菌方法的替代方 法，过滤除菌和或无菌生产工艺同时明确如下内容： 无菌药品的生产企业，首先应根据特定的处方选 择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料 使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产 工艺的唯一理由 因其他因素选择的包装容器不能进行高温终端灭 菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替 代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采 用终端灭菌的方法 任何商业的考虑均不能作为不使用具有最高无菌 保证等级的终端灭菌方法的理由溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树 溶液 产品是否可12115min是12115min非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择 的
5、决策树固体 产品是否160干燥，60min否是干燥16干燥灭菌（辐射灭菌）是否滤过除菌否是滤过除菌无菌配制除菌，辐射灭菌三、不同灭菌方式的灭菌保证水平中国药典、美国药典、欧洲药典都将终 端灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污 染概率不超过百万分之一；而采用无菌生产 工艺的产品，起无菌保证水平为微生物污染 概率不超过千万分之一。凡是可以终端灭菌的产品务必终端灭菌常用的灭菌方法及无菌保证水平、过度杀菌法、残存概率法、除菌过滤法、过度杀菌法使用于主药稳定性好，能经受苛刻灭菌条 件的产品过度杀菌法F0 12微生物残存概率10-6F0 值标准灭菌时间 、残存概率法适用于生产过程中很少检出芽孢，产 品稳定
6、性较差，只能适度灭菌的产品，生 产过程应当将防止产品被耐热菌污染放在 首位，而不是依赖终端灭菌。残存概率法8 F0 12微生物残存概率 10-6、除菌过滤法用于不能加热的产品过滤器的除菌效率通常用LRV表示， LRV是过滤器上游菌除以下游菌的对数值， 除菌过滤的LRV可以达到7。但是由于人员操作及环境因素的影响， 产品最终的无菌保证一般只能达到10-3水平。中国药典2005年版：热敏感产品的可低 于8，但应在生产全过程中对产品中污染的 微生物严加监控，并采取各种措施防止耐 热菌污染及降低微生物的污染水平，确保 被灭菌产品达到无菌要求四、无菌安全的保证要素无菌安全实际上就是避免染菌如果在生产过程
7、中避免灭菌不安全和灭菌 过程中的二次污染，就能够保证产品的无 菌安全其它洁净等级D级洁净等级C级洁净等级A/B级生产环境要求无菌产品质量的影响因素人员程序设备厂房环境包装材料原材料灭菌工艺微生物的来源： 、人员：人是无菌药品生产过程中主要的污染源 、环境：微尘、细菌、病毒、过敏性物质等空气中的微生物主要为革兰阳性菌，有可能 形成芽孢而使耐热性增强，更为严重的是，一旦 芽孢被尘埃包藏，其耐热性比单独存在状态又上 升一个数量级 、物料：原辅料中微生物负荷水源性微生物绝大多数为革兰阴性菌，不会 形成芽孢，不耐热；但是细菌内毒素的污染源 、设备、器具针对微生物的来源，控制生产过程中微生物的污染 、人员
8、：在无菌药品的生产过程中，应当尽可能 减少人员操作所致污染的风险 、环境：生产洁净室（区）空气洁净度级别控制 ；防止空气中耐热菌污染生产系统，将已清洁 灭菌的容器、胶塞塞及整个的灌装机置于局部单 向流保护下 、原辅料：制定原辅料微生物限度和细菌内毒素 限度，控制水系统的微生物污染水平，同时控制 细菌内毒素水平 、设备、器具：注意设备、器具等灭菌安全，避 免二次污染欧美及WHO GMP无菌药品指导原则中指出：可能时，在灌装前对注射剂的药液进行过滤除菌，目的是消除药液被耐热芽孢污染导致的难以彻底灭菌的不利因素五、灭菌工艺存在的问题及对策 、注射剂剂型选择比较随意，没有考虑剂 型的无菌保证水平 、灭
9、菌方法的选择比较随意，没有考虑剂 型的特点、微生物的负荷情况和主药的性 质 、未进行灭菌工艺验证，仅依赖无菌检查 结果 、灭菌工艺验证的内容不够全面，过程不 够规范、注射剂剂型选择比较随意，没有考虑剂型的无 菌保证水平（同一主药三种剂型并存） 剂型选择考虑的因素：药物的理化性质稳定性生物学特性临床治疗需要临床用药顺应性制剂工业化生产的可行性生产成本等注射剂：大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂开发注射剂不但要遵循上述原则还要考虑制剂的无菌保证水平换句话说：如果确定注射途径，应优先选择无菌保证水平高的剂型如果某主药可以制成无菌保证水平高的剂型， 而选择无菌保证水平低的剂型，则应视为剂型选 择不合理
10、 注射剂剂型选择的原则、如果主药在水溶液中稳定性较好，同时又可 以耐受湿热灭菌，则使用于开发成小容量注射剂 或大容量注射剂；其采用的灭菌方式的无菌保证 值应在以上（终端灭菌）、如果主药在水溶液中稳定，但不能耐受湿热 灭菌，则不宜开发成大容量注射剂，可以开发成 小容量注射剂；采用无菌生产工艺，其无菌保证 值通常不超过、如果主药在水溶液中不稳定，则不宜开发成 小容量注射剂和大容量注射剂，可以开发成粉针 剂；其无菌保证值通常不超过改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换），无菌保证水平不能降低剂型的选择应以尽可能安全为原则，对同一主药， 应选择无菌保证水平高的剂型对剂型选择不合理的
11、产品，生产企业应 在无菌保证和理化指标平衡的基础上做出 选择：建议暂时停止生产不合理的剂型； 或者变更灭菌工艺为无菌生产工艺；或者 变更为合理的剂型、灭菌方法的选择比较随意，没有考虑剂型的 特点、微生物的负荷情况和主药的性质对大容量注射剂，必须采用终端灭菌工艺，首选过度杀灭 法（ F012,微生物残存概率10-6),然后是残存概率法（8 F012,微生物残存概率10-6)对小容量注射剂，通常采用终端灭菌工艺，首选过度杀灭 法（ F012,微生物残存概率10-6),然后是残存概率法（8 F012,微生物残存概率10-6)；如果确定不能耐受终 端灭菌工艺，可以采用无菌生产技术对粉针剂，通常采用无菌
12、生产工艺，在生产过程中应注意 严格执行相关GMP的要求存在的问题：耐热的注射液，选择过滤除菌法大容量注射剂采用终端灭菌法，但灭菌 条件选择100/30分钟， 105/40分钟等湿热灭菌温度的确定仅依据主药的稳定 性，未考虑剂型选择的合理性和灭菌的效 果将流通蒸气灭菌法误认为是终端灭菌法流通蒸气灭菌法应以无菌生产工艺（除 菌过滤，严格控制与药液接触的设备、器具 和环境的微生物污染水平等）为基础，流通 蒸气加热只是无菌生产工艺的补充手段，不 计算F0，微生物残存概率10-3流通蒸气100加热30分钟，相当于F0值0.24处方研究在确定灭菌工艺之前，首先要对处方和工 艺进行深入的研究，以提高产品的耐
13、热性处方研究 工艺研究并对采用的灭菌工艺进行验证 、未进行灭菌工艺验证，仅依赖无菌检查结果注射剂生产企业调研：相当比例的企业未进行灭菌工 艺验证 无菌检查合格即认为产品无菌。实际采用的灭菌工艺：小容量注射剂100流通蒸气加热15分钟至30分钟不等大容量注射剂100、 105、 110、15分钟至30 分钟。能否保证无菌？没有工艺验证结果的支持 、灭菌工艺验证的内容不够全面，过程不够规范 注射剂生产企业调研：部分企业仅针对生产线进行验证，未结合产品 进行验证湿热灭菌工艺未进行微生物挑战试验（残存概 率法）无菌生产工艺未进行培养基灌装试验和微生物 截流量试验不同产品，不同规格产品的验证不够规范灭菌
14、工艺的验证应结合产品进行湿热灭菌工艺验证：热分布试验（空截热分布、装载热分布）热穿透试验微生物挑战试验（残存概率法）容器密封性试验不同产品，不同规格产品的验证无菌生产工艺验证：原辅料微生物负荷控制过滤系统验证（完整性和微生物截留量试验）培养基灌装试验容器密封性试验剂型的选择、灭菌工艺的研究和验证，以及拟达到的质量指标之间是相互关联的，如果不能达到拟定的质量指标和无菌要求，则应该考虑剂型选择的合理性和灭菌工艺的可行性六、总结本讲的目的 、提高对无菌药品无菌保证的认识 、正视目前注射剂灭菌工艺存在的问题 、积极采取有效的措施提高无菌药品的无菌 保证水平 、提高我国无菌药品的质量，确保人民用药 安全针对注射剂灭菌工艺存在的问题进了分析，提出了提高注射剂无菌保证水平的对策思考希望与业内人士和药品生产企业共同交流和探讨
