氯吡格雷治疗的药学基础

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1、关注抗血小板治疗的药品质量和安全性关注抗血小板治疗的药品质量和安全性氯吡格雷治疗的药学基础氯吡格雷治疗的药学基础提要n氯吡格雷的主要药理学特性n药物基因组学/药物相互作用n影响氯吡格雷作用的因素氯 吡 格 雷 的 活 化活性代谢物非活性代谢物 (SR26334)CYP2C19是 氯吡格雷活化 的重要催化酶85%15%氯吡格雷：药代动力学特性n氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)n85%在肠道被脂酶水解灭活n15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。n血浆半衰期为6小时，活性代谢物半衰期为30分钟n4倍剂量，可使活性代谢产

2、物浓度加倍n肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似氯吡格雷：药效动力学特性l活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活l口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态(聚集率抑制50%)l停药5天血小板聚集功能恢复75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形 成的适宜治疗剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY 7DAY 28氯吡格雷安慰剂10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg250 mg b.i.d.-20-100102030405060Mean % Inhi

3、bition血小板聚集抑制噻氯吡啶Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo 76(6): 939-943氯吡格雷：药物基因组学lCYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降底，活性代谢物减少，抗血小板活性降低l慢代谢者1.5%!Gomez Y et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedica

4、l Analysis. 2004; 34:341348波立维仿制品如何看待晶型I与晶型II的“生物等效性”l 药物浓度-时间过程等效不同于抗血小板活性等效l 新产品的生物等效不说明贮存期全程生物等效l 疗效的生物等效不代表安全性也生物等效溶出度比较美国药典（USP 第24版): 30 分钟溶出达75% (Q75%)结果3批原研 9496% 样本 : 2个样品不符合规定No. 3 : 仅 51.3% No. 13 : 60.9%When the other time points were also taken into account, several copies showed differ

5、ent, much faster or non homogeneous2010年3月25号欧洲药政局(EMA)发布公告 召回八个批次 “氯吡格雷”的印度仿制药 CHMP鉴于对这些生产厂GMP资质的考察，出于对上述 仿制药质量的担忧，欧洲药政局发布召回通知 这些被召回的氯吡格雷仿制品化合物结构为“苯磺酸氯吡 格雷”，由同一家印度厂生产（Glochem Industries Ltd ）总结: 影响氯吡格雷作用的因素1. 理化因素 晶型、稳定性有效期 杂质含量2. 药剂学因素 体外累积溶出度 体内生物利用度 (L-构型）3. 药物相互作用：不推荐合用奥美拉唑4. CYP遗传多态性的影响：CYP2C19慢代谢型是主要的 氯吡格雷抵抗原因之一谢谢！