病理生理学课件15肝性脑病

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1、肝功能不全(Hepatic insufficiency)安徽医科大学基础医学院 邓松华第一节 概 述Introduction肝脏的正常功能肝脏的正常功能物质代谢物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等包括糖、脂、蛋白、维生素等分泌和排泄：分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）胆汁（包括胆盐和胆红素）参与凝血和抗凝血的调节参与凝血和抗凝血的调节免疫：免疫：产生产生IgIg和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞生物转化生物转化: :药物、毒物、激素等药物、毒物、激素等肝实质细胞和枯否细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能肾功能障碍 肝性脑病 （黄疸、出血、继发性感染）肝功能不

2、全 (hepatic insufficiency)肝功能衰竭 (hepatic failure)是指肝功能不全的晚期阶段， 临床主要表现为 肝性脑病 与 肾功能衰竭(肝肾综合征)。(Manifestation of hepatic insufficiency)肝功能不全的表现uu物质代谢障碍物质代谢障碍: : 低血糖、低蛋白血症、低血糖、低蛋白血症、低钠血症、低钾血症低钠血症、低钾血症uu胆汁分泌和排泄障碍：胆汁分泌和排泄障碍： 高胆红素血症高胆红素血症 肝内胆汁淤积症肝内胆汁淤积症 u凝血障碍：出血出血u免疫功能障碍：肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症药物代谢障碍毒物代谢障碍：氨、胺、GABA

3、等代谢障碍而引起肝性脑病激素灭活障碍生物转化功能障碍生物转化功能障碍激素代谢障碍激素代谢障碍肝性腹水（hepatic ascites) 黄疸（jaundice） 器官功能障碍 (Organs dysfunction)肝肾综合征（hepatorenal syndrome)肝性脑病(Hepatic encephalopathy)第二节 肝性脑病(Hepatic encephalopathy)肝性脑病(Hepatic encephalopathy)是继发于严重肝病的神经精神综合征，其进 一步发展即为肝昏迷（Hepatic Coma）临床：肝性脑病肝昏迷，但某些患 者有精神症状数年，但不发生昏迷。一、

4、病因、分类(Etiology，classification) 严重肝脏疾患肝脏不能处理 毒性代谢产物门-体分流毒性产物 绕过肝脏(一)病因(Etiology)肝性脑病内源性 肝性脑病外源性 肝性脑病(二)分类 (Classification) 1、根据发病原因、毒性物质进入机体的途径不 同：内源性肝性脑病（Endogenetic hepatic encephalopathy）由急性肝细胞广泛坏死引起，肝脏不能对毒 性物质解毒，毒物进入体循环，引起脑病。原因：暴发性肝炎（急性，亚急性肝坏死）重症病毒性肝炎肝毒性毒物中毒（数天、数小时发生，大多数患者可死亡） 内源性肝性脑病表现：（1）呈急性经过

5、（2）肝功严重受损（3）血液中假性介质 （4）精神错乱（5）腱反射亢进，扑击样震颤（甚至去大脑僵直）外源性肝性脑病（Exogenous hepatic encephalopathy）又称门体性肝性脑病（PSE) 多由慢性肝 脏疾患引起，毒物绕过肝脏，未经解毒即进 入体循环.原因：门脉性肝硬化晚期血吸虫病肝硬化 表现：（1）呈慢性经过（2）慢性进行性肝损伤（3）有性格改变（易激急、烦躁）（4）常有诱因触发，可反复发作 外源性肝性脑病内源性外源性重症肝炎、中毒、 亚急性肝黄萎缩等肝硬化病因诱因没有大多数病例有病程急性发作慢性、反复发作血氨常不升高常升高预后不良，死亡率达80%较好2、按病程缓急分急

6、性相当于内源性肝性脑病慢性相当于外源性肝性脑病3、按血氨升高与否分氮性血氨升高非氮血氨不高分 类外源性一般为氮性，内源性可氮性可非氮性二、分 期 （Staging ） 物质代谢障碍 凝血功能障碍 免疫功能障碍 黄疸 生物转化障碍早期（一期）：性格改变 之后（二期）：行为改变 进而（二期）：智能改变 随后（三期）：意识障碍 最终（四期）：昏迷状态肝性脑病的分期第一期(前驱期) 轻微的性格及行为异常欣快激动或淡漠少言，衣冠不整 或随地便溺，可有扑翼样震颤第二期(昏迷前期)行为异常 嗜睡 精神错乱、 肌张力增高、 经常出现扑翼样震颤 第三期（昏睡期）昏睡精神错乱易怒、暴躁神志丧失不能唤醒没有扑击样震

7、颤第四期第四期(昏迷期)三、发病机制 (Mechanism)v 氨中毒学说v 假性神经递质学说v 血浆氨基酸失衡学说 v -氨基丁酸学说v 其他 (一) 氨中毒学说 (Theory of ammonia intoxication) 主要论点血氨，进入脑组织，引起脑的代谢和功能障碍 1、正常人血氨小于100ug/dl,肝脑病人远大于此值，脑脊液中NH32、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后出现脑病，而限制后好转；3、 NH3, 症状 4、动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑5、Reye综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并发昏迷1、依 据生理情况下体内氨的

8、来源 蛋白质分解产氨(联合脱氨） 自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨（吸收） 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出 合成谷氨酰胺 合成嘌呤、嘧啶2. 肝病时血氨升高的原因氨来源增加氨清除（去路）减少a. 食物蛋白 NH3b. 尿 素 NH3肠道细菌氨基酸氧化酶肠道细菌尿素酶氨来源增加：外源性（肠道）产氨l肠道细菌生长活跃、氨基酸氧化酶，尿素酶 l肠道未消化蛋白增多、氨基酸 l若合并上消化道出血、肠道内血液蛋白 (2)肝肾肾综合症，血中尿素含量增加，肠道内尿素 (1)肝硬化 门静脉高

9、压肠黏膜充血水肿2NH3鸟氨酸循环尿素75经血液循环通过尿液排出25通过肠系膜浸入肠腔肠道菌分解尿素的肠肝循环门脉系统肝血液粪便排出pHpH氨的来源增加：内源性产氨(3)肾脏 谷氨酰胺 谷氨酸 + NH3(4)肝病时使用碱性利尿剂 NH3 入血(5)肌肉活动增加 腺苷酸分解 NH3谷氨酰胺酶严重肝脏疾病 氨清除不足氨清除不足（1）鸟氨酸循环障碍精氨酸鸟氨酸瓜氨酸琥珀酰 精氨酸酶NH3+CO2尿素肝病：ATP , 酶活性 ，乌氨酸循环障碍 尿素合成不能进行血NH3（合成1mol尿素，清除 2mol氨，消耗3分子ATP ）urea氨清除不足 （2）NH3直接入血肠源性毒物（氨）直接 进入体循环 脑

10、病门脉高压门腔吻合术肝腹水利尿剂低钾性硷中毒H+减少抑制碳酸酐酶H+产生减少（肾脏的 NH3 + H+N H4 + ，随尿排出 ）氨清除不足 （3）肾脏排NH3减少3.氨的作用机制v干扰脑细胞的能量代谢v对神经细胞膜的作用v对神经递质的影响 -酮戊二酸消耗参与三羧酸循环的量减少 ATP NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶A生成减少 ATP 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP（1）干扰脑的能量代谢NADHNADNH3NH3-酮戊二酸 谷氨酸谷氨酰胺 ATP氨对脑组织的毒性作用示意图氨对脑组织的毒性作用示意图- -能量代谢能量代谢 （2）脑内神经递质发生改变

11、抑制性神经递质 谷氨酰胺、 氨基丁酸 (氨干扰脑内两类四种神经递质含量) 兴奋性神经递质 谷氨酸、 乙酰胆碱脑功能脑功能 抑抑 制制草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3 ATPNADH NADNH3丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱胆碱NH3-氨基丁酸NH3酮戊二抑辅酶（3）对神经细胞膜的抑制作用干扰Na+-K+-ATPase活性NH3 K+内流减少神经冲动的形成、传导受抑制与K+竞争，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布4、氨中毒学说的不足v20%肝性脑病病人血氨正常；血氨高的病人不 一定发生脑病；v部分患者降低血氨后症状不改善；v暴发型肝脑病人的血氨在24小时后升高。(二)假性神经递质学

12、说(Theory of false neurotransmitter) 主要论点 严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神 经冲动的传递发生障碍，引起CNS功能紊乱。l 70年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得 成功l 其后，Fischer等提出了假性神经递质学说脑干网状结构上行激动系统功能维持大脑皮质的兴奋性睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质乙酰胆碱去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT氨基丁酸，谷氨酸假性神经递质生成途径假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的 一类与正常神经递质结构相似，并能与正常 递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物 质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。1、依 据（1）门体分流

13、术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇 胺，NE （2）肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺 ，且其的程度与脑功能紊乱相平行。（3）L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学 说的最具说服力的证例正常： 酪AA 环状AA苯丙AA 脱 羧 酶 酪胺 苯乙胺 肝MAO 氧化分解消除2、FNT形成的机制肝病（门体分流）：酪胺 苯乙胺 脑C内 羟化 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 结构类似多巴 胺和去甲 被神经未梢竞争性摄取 脑功能异常（意识障碍或昏迷）正常及假性神经递质正常及假性神经递质FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统昏迷纹状体朴翼样震颤苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羟化酶多巴多巴胺去甲肾上腺素苯乙胺苯乙醇胺脱羧酶-

14、羟化酶酪胺羟苯乙醇胺脱羧酶-羟化酶酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺-羟化酶正常神经递质及假性神经递质生成途径基底节网状结构扑翼样震颤昏迷3、假性神经递质学说的不足（1）肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少（2）大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺，但动物活动无明显变化(三) 血浆氨基酸失衡学说(Theory of plasma amino acid imbalance) 血浆氨基酸分类 支链氨基酸（branch chain amino acid ,BCAA) 芳香氨基酸（aromatic amino acid, AAA) 该学说是假性神经递质学说的补充和发展BCAA AAABCAA AAA

15、以上两图中哪一个才是正常时氨基酸平衡图？氨基酸平衡图氨基酸平衡图v肝衰时，血BCAA，胰岛素、AAAv常人：BCAA/AAA3, 病人可 1v对血氨基酸含量分析，发现某些氨基酸含量与 脑病的发展平行。如：游离色氨酸/BCAA可反映脑病昏迷程度1.血浆氨基酸失衡学说依据血氨肝胰岛素胰高血糖素灭活2.血浆氨基酸失衡的发生机制 糖异生组织摄取、 利用BCAA肌肉、肝 蛋白分解AAABCAA苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟 化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAAAAABCAABCAA血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺羟化脱羧多巴多巴胺去甲肾上腺素苯丙aa酪aa色aa3. 失衡的后果色氨酸与脑病脑内色氨酸机制 色aa分解 白蛋白色aa游离型 色氨酸的后果 5-HT生成 干