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1、临床药理学张广钦第1章 概论及临床试验 概论l临床药理学（clinical pharmacology）：是研究药 物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的 一门交叉学科。l发展历史：临床药理学发展 的主要原因：1 新药的品种和数量不断增加，急需加强对新药的评价和管理 2 药物不良反应的严重性 3 合理用药的需要 l主要目的：1 药物的临床评价2 合理用药l研究范围：l1新药的临床评价 l2治疗药物监测（ therapeutic drugmonitoring,lTDM）l 目的:(1)确定新药的治疗方案 l (2)预防性治疗中血药浓 度监测 ,维持 稳定l 的血药浓 度 l (3)防止治疗
2、指数小的药物发生毒副作 用l (4)药物中毒病人的判断 l3 临床药代动力学l4 遗传因素、老年及婴儿等因素l5 药物代谢 l6 药物的反应及毒副作用l7 药物对疾病的治疗作用及其机制 临床试验l一、药物临床评价l 1. 病人的选择l 2. 临床试验终点的选择l二、临床试验设计的四项原则l 1.无效假设l 第类错误：假阳性误差 l 第类错误：假阴性误差 l 2. 对照原则l 平行对照组间对照l 交叉对照组内和组间交叉对照l 3. 随机原则l4. 双盲及安慰剂原则l （1）安慰剂的作用：避免假阳性l 检测临床试验方法的灵敏度l （2）安慰剂的治疗作用和副作用l 适应症：1. 新药试验中作阴性对照
3、。l 2轻度精神忧郁的治疗。l 3不需要药物治疗的病人。l 4慢性疾病。l 禁用症：昏迷病人；危重病人；儿科病人；细 菌l 感染病人等 l三、临床试验样本估算l （1）固定样本l （2）序贯设计l四、临床试验分期l 共分4期I期临床试验 l目的：研究人对新药的耐受程度，了解新 药在人体内的药代动力学过程，为II期临 床提供安全有效的给药方案。在健康志愿 者身上试验。l1 人体耐受性试验 l2 药代动力学试验 在健康志愿者进行 药动学参数和生物利用度测定。l II期临床试验 l 目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。1.II期临床试验应符合四R原 则：代表性(repre
4、sentiveness):试验抽样应符合总体规律。 重复性(replication):研究结果经得起重复检查。 随机性(randomization):分组应符合随机分配原则。 合理性(rationality):试验设计要合理。2. 药效评定标准l一般采用四级标准：l痊愈、l显效、l好转。l无效。l以痊愈显效好转，合计计算有效率 。3. 不良反应评价 A型： 由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。与药物的药理作用有关。特点：可预测，与剂量有关。发生率高 ，死亡率低。B型： 与药理作用无关的一种特异性反应。特点：难预测，发生率低，死亡率高。 4.试验记录和数理统计III期临床试验 lII期的延
5、续，扩大的临床试验，完成 300病例临床试验。l目的：在较大范围内评价新药的有效性 和安全性。 IV期临床试验 l即上市后临床试验，又称上市后监测。l目的：进一步考察新药的安全有效性。l包括一下内容：l1 扩大临床试验l2 特殊对象临床试验l3 补充临床试验对新药认识的阶段性 l一般经过4个阶段：怀疑推崇低谷合理应用。 血浆药物浓度与药效 第2章 血浆药物浓度及监测的 临床意义一、血药浓度与药效相关性 l药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：l 剂量-血药浓度-药效l 个体差异 个体内差异l 剂型及给药途径 疾病状况l 疾病情况 药物相互作用l 药物相互作用1
6、 地高辛 血药浓度与药效、 中毒及心室率 l地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相 关。l地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗 效相关性较差；而与控制心房颤动地相 关性较好。l地高辛血药浓度与病人的心室率之间成 明显地依从性。 2 异烟肼 血药浓度与药效、 外周神经病变 异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成 相关性。外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依 赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。 乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝 毒性有相关性。3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作4 氯霉素 血药浓度与毒性二、血药浓度与药效的无相关性 l击中就发动
7、药物l 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。l如：单胺氧化酶抑制剂；l利血平；l抗肿瘤药 等血药浓度监测 一、靶效应、靶浓度l靶效应临床药物治疗的终点l药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。l靶浓度药物治疗的中间性终点l靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。二、靶浓度的测定 l适用于下列情况：l1. 找不到一个靶效应作为治疗指标；l2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；l3. 药物的治疗指数很
8、小；l4. 新药的临床试验三、血药浓度监测的局限性 l1 血药浓度监测局限性的原因：l 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物； 血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的l 数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；l 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药l 物；l 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可l 明显影响药效；l 同一剂量服用后，药效却不同。 l1 游离血药浓度的测定l测定血浆游离药物，可用下列方法：l 平衡渗透法l 超离心法l 超滤法l 凝胶滤过法 l药物与蛋白结合取决于：l 药物与蛋白质的亲和力l 药物浓度l 蛋白质浓度l 结合部位上是否有其它物质存在。 l1
9、 唾液中药物浓度的测定l与血浆血药浓度监测相比，其特点：l 取样方便l 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为l 游离药物浓度l 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。四、血药浓度测定的适应范围 l1 为新药建立合理的治疗方案l2 预防性治疗药物的血药浓度监测l3 治疗指数小的药物的血药浓度监测l4 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起l 的症状极易混淆l5 药物口服吸收不规则l6 疑有耐药性发生治疗药物监测（TDM）l一、TDM的目的和意义l 给药方案个体化l二、在什么情况下，那些药物需要TDMl1. 血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物l2. 药物代谢的个体差异大，或呈非线性清除的药物l3. 在
10、某些病理状态下l4. 合并用药时，药物之间的相互作用l5. 需要长期服用的药物l6. 中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物l三、TDM的方法lHPLCl荧光法l放射免疫法l荧光偏振免疫法l四、TDM的注意事项l1 测试技术和方法必须具有高灵敏性l2 血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值l3 必须掌握好采药时间l4 目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意l 义更大l5 有些药物的代谢产物具有活性l6 药物的旋光性l7 样本必须及时测定。第3章 临床药物动力学基础l药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程
11、，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。l临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。 一、药物的体内过程 1. 药物的吸收 (absorption of drug )l药物吸收方式：l简单被动扩散l易化扩散l主动转运l胞饮 等 l 影响药物吸收的因素 ：l 药物的转运方式l 药物的理化性质l 给药途径l 剂型l 吸收部位的血流状 况l 药物浓度1.1 消化道吸收(gastrointestinal absorption) l口腔吸收 l胃肠道吸收l 从胃吸收l 从小肠吸收l
12、从直肠吸收l 影响消化道吸收的主要因素：l 药物的理化性质l 剂型l 食物l 胃肠道的功能状态l 首过效应l 药物的相互作用 l1.2 非消化道吸收 (Non-GI absorption)l静脉给药l肌肉注射l皮下给药l肺吸入l皮肤给药2. 药物的分布 (distribution)la 组织血流量 lb 蛋白结合率： lc 体内特殊屏障:l 血脑屏障l 胎盘屏障3. 药物的生物转化 (biotransformation)l主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：l 转化成无活性代谢物l 无活性药物转变为有活性的代谢物l 将活性药物转化为其它活性物l 产生有毒物质4. 药物的排泄 (excr
13、etion)l肾排泄：药物的肾排泄率滤过率分泌率重吸收率l胆汁排泄 二、药物动力学基本概念 1. 房室模型 (compartment model) 1.1 一室模型 (one-compartment model)X0 给药量K 消除速率常数机体1.2 二室模型 (two-compartment model)X0K10K12K21V1V22. 动力学过程（速率过程, rate process)2.1 一级速率 (first-order rate)药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得： c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数 l2.2 零级速率
14、（zero-order rate)l药物得消除速率在任何时间都是恒定的，与体内药物浓度无关。l公式： dc/dt=-K0l积分后得：c=c0-K0tlK0为零级消除速率常数 l2.3 饱和动力学过程 ( Michaelis-Menten kinetics ：l dc/dt=-Vmc/(Km+c)l Km为米氏常数，Vm为最大速率l当Kmc时，即在低浓度时，M-M式可简化为：l dc/dt=-Vmc/Kml这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。l当当cKm时，即在高浓度时，M-M式可简化为：l dc/dt=-Vml表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级 过程。 )一房室模型l1. 单次静脉注射l c=c0e-
