抗结核药品不良反应概述

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1、*1抗结核药品不良反应概述抗结核药品不良反应概述端木宏谨端木宏谨 北京市结核病胸部肿瘤研究所北京市结核病胸部肿瘤研究所 2 2010010年年8 8月月结核病的历史 纪元前一万年纪元前一万年 纪元前纪元前500500年年 汉唐隋时代汉唐隋时代 16501650年年 命名结核命名结核18651865年年 证实结核证实结核 病具有传病具有传 染性染性 18821882年年 发现发现结核菌结核菌19211921年年 卡介苗卡介苗19441944年年 19081908年年 结核菌结核菌 素皮试素皮试链霉素链霉素19521952年年 异烟肼异烟肼19661966年年 利福平利福平19711971年年 短

2、程化疗短程化疗19951995年年 DOTSDOTS策略策略STOP TBSTOP TB策略策略20052005年年 化疗时代前结核病的治疗化疗时代前结核病的治疗 1919世纪疗养法世纪疗养法 18821882年人工气胸年人工气胸 19111911年胸廓成形术年胸廓成形术 19331933年人工气腹法年人工气腹法 19371937年萎陷疗法年萎陷疗法 19401940年肺切除术年肺切除术抗结核药物的发现抗结核药物的发现 19441944年链霉素年链霉素 19461946年对氨基水杨酸、结核胺年对氨基水杨酸、结核胺 19501950年乙胺丁醇年乙胺丁醇 19511951年异烟肼年异烟肼 1952

3、1952年吡嗪酰胺年吡嗪酰胺 19551955年环丝氨酸年环丝氨酸 19561956年乙硫异烟胺、卡那霉素年乙硫异烟胺、卡那霉素 19621962年卷曲霉素年卷曲霉素 19651965年利福平年利福平1950 20081952 Triple-agent regimen:Triple-agent regimen: Streptomycin Streptomycin (S)(S) PAS PAS IsoniazidIsoniazid (H) (H)1963 RifampinRifampin (R) (R) discovereddiscovered1974 BMRC Trials BMRC Tria

4、ls add R ; 在美国还有在美国还有 INH INH 生物利用度差的发现；生物利用度差的发现； 泰国南方地区有变质受损的乙胺丁醇存在泰国南方地区有变质受损的乙胺丁醇存在*425 5、赋形剂的影响、赋形剂的影响 在制备制剂的过程中，为使制剂成型和稳定需要加入在制备制剂的过程中，为使制剂成型和稳定需要加入 各种赋形剂。各种赋形剂。 理论上，辅料应为理论上，辅料应为“ “惰性惰性” ”物质，性质稳定不与主药发物质，性质稳定不与主药发 生反应，无生理活性。生反应，无生理活性。 实际上，药品制剂中的其他成分往往并非实际上，药品制剂中的其他成分往往并非“ “惰性惰性” ”物质物质 ，最新研究表明，无

5、活性的赋形剂是不存在的。药品，最新研究表明，无活性的赋形剂是不存在的。药品 活性成分可能仅占口服固体制剂的很少部分，而其中活性成分可能仅占口服固体制剂的很少部分，而其中 大部分为赋形剂等载体成分。大部分为赋形剂等载体成分。*43赋形剂的影响赋形剂的影响(2)(2) 抗结核药盐酸乙胺丁醇由于原料性质特殊，给制剂生抗结核药盐酸乙胺丁醇由于原料性质特殊，给制剂生 产带来很大困难。原用产带来很大困难。原用CMC-NaCMC-Na溶液作粘合剂，但溶液作粘合剂，但 CMC-NaCMC-Na溶液易染菌及易变色等缺点。通过多次试验溶液易染菌及易变色等缺点。通过多次试验 ，选用，选用6 6的的HPMCHPMC水

6、溶液作粘合剂，不但解决了染菌水溶液作粘合剂，不但解决了染菌 问题，也使生产操作较为简便。问题，也使生产操作较为简便。*446. 6. 药品的杂质药品的杂质 化学药品的制取是多方面的，制备的过化学药品的制取是多方面的，制备的过 程又较复杂，因此在药品生产中可能混程又较复杂，因此在药品生产中可能混 入微量高分子杂质，药品中含有一定量入微量高分子杂质，药品中含有一定量 杂质时，可能引起不良反应，并能妨碍杂质时，可能引起不良反应，并能妨碍 或降低药品的治疗作用。药品中的杂质或降低药品的治疗作用。药品中的杂质 很可能就是一些病例发生不良反应的原很可能就是一些病例发生不良反应的原 因之一。因之一。*457

7、. 7.剂型的影响剂型的影响 反应的发生与给药方式等有关，与所用反应的发生与给药方式等有关，与所用 药品无关，可以改变和应用不同剂型来药品无关，可以改变和应用不同剂型来 避免由此带来的不良反应的发生。避免由此带来的不良反应的发生。*468. 8. 药品不良相互作用的影响药品不良相互作用的影响 通常情况下，患者在接受治疗时，不是只用一通常情况下，患者在接受治疗时，不是只用一 种药物，而是多种药物。多种药品合用常会发种药物，而是多种药物。多种药品合用常会发 生药品相互作用，包括有益相互作用和不良相生药品相互作用，包括有益相互作用和不良相 互作用。互作用。 药品不良相互作用药品不良相互作用(adve

8、rse drug interaction)(adverse drug interaction)会会 造成药物治疗作用减弱，导致治疗失败，也会造成药物治疗作用减弱，导致治疗失败，也会 使毒副作用增加或治疗作用过度增强而危害机使毒副作用增加或治疗作用过度增强而危害机 体。体。*47药品不良相互作用的影响药品不良相互作用的影响(2)(2) 异烟肼引发肝损害的发生率为异烟肼引发肝损害的发生率为 0 01 1，但与利，但与利 福平合用时发生率高福平合用时发生率高1010倍，这是由于利福平对倍，这是由于利福平对 异烟肼水解酶具有诱导作用，使异烟肼的代谢异烟肼水解酶具有诱导作用，使异烟肼的代谢 产物乙酰肼释

9、放增加，而乙酰肼具有肝毒性。产物乙酰肼释放增加，而乙酰肼具有肝毒性。 药品不良相互作用造成的危害，有时是可以根药品不良相互作用造成的危害，有时是可以根 据其药理作用进行预测，但大多数是在造成危据其药理作用进行预测，但大多数是在造成危 害后才发现。因此，联合用药应该合理，并加害后才发现。因此，联合用药应该合理，并加 强观察，预防强观察，预防ADRADR的发生。的发生。*48（二）（二） 机体方面的因素机体方面的因素1. 1. 种族差异种族差异 种族不同发生的药品不良反应有所不同。例如种族不同发生的药品不良反应有所不同。例如 ，日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化，日本人和爱斯基摩人中有不少人是

10、快乙酰化 者，使用异烟肼易产生肝损害；而英国人和犹者，使用异烟肼易产生肝损害；而英国人和犹 太人中慢乙酰化者达太人中慢乙酰化者达60607070，这些人使用异，这些人使用异 烟肼易产生周围神经炎。烟肼易产生周围神经炎。 对于心得安减慢心率的作用，中国人比美国人对于心得安减慢心率的作用，中国人比美国人 敏感，同样的治疗剂量，美国人表现为治疗作敏感，同样的治疗剂量，美国人表现为治疗作 用，而中国人就可能出现不良反应。用，而中国人就可能出现不良反应。*492. 2. 性别性别 HurtwityHurtwity报告报告, ,不良反应男性发生率占不良反应男性发生率占 7.3%(50/682)7.3%(5

11、0/682)， 女性则为女性则为14.2%(68/478)14.2%(68/478)。 妊娠结核是严重危害母婴健康的妊娠并妊娠结核是严重危害母婴健康的妊娠并 发症之一，抗结核药物治疗以及不良反发症之一，抗结核药物治疗以及不良反 应处理等将影响妊娠结核的母婴健康。应处理等将影响妊娠结核的母婴健康。*503. 3. 年龄年龄 老年人、少年、儿童对药品反应与成年人不同老年人、少年、儿童对药品反应与成年人不同 ，例如青霉素，成年人的半衰期为，例如青霉素，成年人的半衰期为0.550.55小时，小时， 而老年人则为而老年人则为1 1小时，老年人由于血浆蛋白浓小时，老年人由于血浆蛋白浓 度减少，与药品结合能

12、力也降低。度减少，与药品结合能力也降低。 乳幼儿药品代谢速度较成人慢，肾排泄较差，乳幼儿药品代谢速度较成人慢，肾排泄较差， 作用点上药品作用的感受性较高，且易进入人作用点上药品作用的感受性较高，且易进入人 脑内等。脑内等。*514. 4. 个体差异个体差异 不同个体对同一剂量的相同药品有不同反应，不同个体对同一剂量的相同药品有不同反应， 这是正常的这是正常的“ “生物学差异生物学差异” ”现象。现象。 水杨酸钠治疗，约有水杨酸钠治疗，约有2/32/3的病人在总量为的病人在总量为6.56.5 13.0g13.0g时发生不良反应，但在总量仅为时发生不良反应，但在总量仅为3.25g3.25g时时，已

13、有少数病人出现反应，也有个别病人在总，已有少数病人出现反应，也有个别病人在总 量达量达30.0g30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量左右时才出现反应，引起反应的剂量 在不同个体中相差可达在不同个体中相差可达1010倍。倍。*525. 5. 营养状态营养状态 饮食的不平衡亦可影响药品的作用，如饮食的不平衡亦可影响药品的作用，如 异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素 B6B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻 酔时，作用增强。营养不良者较一般病酔时，作用增强。营养

14、不良者较一般病 人易于出现不良反应。人易于出现不良反应。*536. 6. 病理状态病理状态 乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核 病人，其肝损害发生率明显高于一般结核病人病人，其肝损害发生率明显高于一般结核病人 。 HIV+HIV+、糖尿病患者、慢性酒精中毒者以及丙、糖尿病患者、慢性酒精中毒者以及丙肝病毒携带也是出现不良反应的危险因素。肝病毒携带也是出现不良反应的危险因素。*54四、药品不良反应的评定标准四、药品不良反应的评定标准判断病人是否出现不良反应的评定标准：判断病人是否出现不良反应的评定标准： 有明确记录的相关用药史、临床表现及实验室有明确记

15、录的相关用药史、临床表现及实验室 检查异常，与所用药品有关的因果关系、关联检查异常，与所用药品有关的因果关系、关联 性评价、强度分级，按卫生部药品不良反应（性评价、强度分级，按卫生部药品不良反应（ ADRsADRs）监测中心指定的原则和标准进行评判。）监测中心指定的原则和标准进行评判。 出现出现ADRsADRs后后, ,再次使用同样药品又出现同样的再次使用同样药品又出现同样的 症状者症状者, ,视为视为“肯定肯定”; ;未再使用者视为未再使用者视为“很可很可 能能”, ,以此两项确定药品不良反应。以此两项确定药品不良反应。*55药品不良反应的评定标准药品不良反应的评定标准诊断药品性肝炎应有以下

16、依据：应用抗结诊断药品性肝炎应有以下依据：应用抗结 核药品史；治疗前肝功能正常；有肝损害的症核药品史；治疗前肝功能正常；有肝损害的症 状及体征；血清学检查肝功能异常；除外其他状及体征；血清学检查肝功能异常；除外其他 原因引起的肝病，特别是病毒性肝炎，以及是原因引起的肝病，特别是病毒性肝炎，以及是 否同时使用其他可致药品性肝炎的非抗结核药否同时使用其他可致药品性肝炎的非抗结核药 品。临床上药品性肝炎的诊断多采用逐一排除品。临床上药品性肝炎的诊断多采用逐一排除 法，慎用激惹法（再次药品攻击）。法，慎用激惹法（再次药品攻击）。*56五、提高对药品不良反应五、提高对药品不良反应(ADR)(ADR)知知 识的认识识的认识调查医务工作者