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1、心肌顿抑和冬眠的临床与防治 对心肌损伤、缺血的新认识福建省心血管病研究所 内科 白玉茹心肌顿抑(stunned myocardium SM)由于心肌短暂缺血,引起心肌代谢、 结构、功能的损伤,再灌注后需数小时、 数天或数周延迟、完全恢复正常。称为 缺血后心功能障碍心肌顿抑。是心肌缺血相对较轻、亚致死性、可逆性损伤状态。心肌冬眠(hibernating myocardium HM)由于冠脉慢性、反复缺血，心肌灌 注不足引起长时间的、持久性的心室功 能障碍。当血流灌注恢复，或氧需求减 少，氧供求重新恢复平衡后，心室功能 延迟、部分的完全恢复正常。认为这也 是心肌缺血、亚致死性、可逆性损伤的 一种状
2、态。重伤心肌(maimed myocardium MM)心肌数小时缺血导致心内膜下心肌梗 塞,梗死区域残留潜在存活的重伤心肌,延 迟再灌注后重伤心肌仍可获救,心功能可延 迟不完全恢复,是心肌缺血不完全致死性, 不完全可逆性损伤的一种状态。 特征:冠脉血流恢复,心肌再灌注,缺 血区心功障碍延迟恢复,但不完全。急性心肌梗塞的演变过程心肌缺血预适应 (ischemic preconditioning IPC)心肌反复短暂的缺血发作，使心肌在后 继持续性缺血中得到保护，从而延迟了致死 性心肌损伤发生的时间，显著减少随后较长 时间缺血所引起的代谢障碍（如高能磷酸化 合物的耗竭）和心肌梗死的发生与范围,称
3、为 “缺血预适应” 。 是对缺血心肌的一种保护作用,由于该 作用的强大和潜在的临床应用价值倍受关注 。 心肌缺血预适应近年研究IPC对心肌的保护作用具有双相性:早期预适应（early preconditioning EPC) 或称“经典”预适应（“classic” preconditioning)： 心肌缺血后即刻（数分钟）出现;其保护作用持续 1-3小时后消失。延迟预适应(delayed preconditioningDPC): 是继发于反复短暂心肌缺血后20-24小时缓慢再度出 现,持续72小时以上的晚期预适应（late phase of preconditioning)又称心肌预处理的第
4、二窗口 (Second widow of protection SWOP) 。顿抑、冬眠、重伤心肌的比较顿抑心肌 冬眠心肌 重伤心肌缺血时间 数分钟 数周/数月 数小时 收缩力 减弱 减弱 减弱 坏死心肌 无 无 无 再灌注 完全 不同程度 迟、不完全 可逆性 完全 完全 不完全 恢复过程 数天/数周 数月/数年 数周/数月 实验模型 肯定 不十分肯定 不十分肯定心肌顿抑与冬眠机制Braunwald 认为是氧离子自由基损害为心 肌顿抑及冬眠发生的主要基础。 研究发现缺血及再灌注期心肌钙流异常表 现为细胞内钙负荷过重。离体缺血大鼠心肌灌 注中提高钙浓度，SM恢复延迟；心肌能量代谢障碍，SM区域肌
5、原纤维上肌 酸激酶活性降低，ATP浓度不足；神经调节异常。顿抑心肌对交感神经刺激 丧失反应。包括对基因调控的失常。心肌顿抑与冬眠机制慢性缺血后心肌可能神经调节失调占主 导地位，心脏功能降低，致使缺血心肌对代 谢底物的需求量也降低。如此残余血流所提 供的营养物质甚至可超过心肌对代谢底物的 需求量。所以在缺血的较晚期产生的能量物 质可能超过消耗量，使代谢如磷酸肌酸等逐 渐恢复。 这种主动调节机制可能是代谢产物的积 聚起一定作用。心肌顿抑与冬眠的病理急性缺血心肌氧和能 量利用障碍，钙稳态异常 ， 氧自由基增多，收缩蛋白 结构改变，肌浆网功能障 碍，间质胶原蛋白降解， 冠脉EC功能失调，炎 性介质释放
6、，C-fos、 C-myc等基因表 达异常等构成 SM病理生 理过程。长期慢性冠脉缺血 ， 其侧支及残余血维持心肌存 活，心肌处于有氧氧化水平 ，心肌代谢糖利用显著增高 ，能量储备降低，肌原纤维 与肌浆网减少，线粒体增生 ，嵴脱失，纤维母细胞数目 增多。光镜下心肌的病理改变组别 心肌细胞 空泡 细胞间隙ADR组 多灶性肌浆溶解 大量 明显增宽治疗组 局灶性心肌纤维破坏 少量 较ADR组减轻对照组 无心肌纤维破坏 无 正常雄性Wistar大鼠30只，体重250-200克 随机分成三组：ARD组腹腔注射 2.5mg/kg/次，3次/周X2周；治疗组：同时加用FDP600mg/kg,3次/周X6周，
7、 对照组：等量生理盐水给药方法同ARD组。 赖平等 中华儿科杂志 1997；心肌组织病理学分析结果的比较心肌组织的病理分级（秩和检验，例数）组别 0级 1级 2级 3级 4级 ADR组 0 0 1 7 2治疗组 0 7 3 0 0对照组 7 3 0 0 0ADR组与对照组比较 P0.05, 治疗组与ADR组比较P0.05注：0级：无心肌纤维脱失和肌浆空泡形成；1级：局灶性心肌纤维脱失和肌浆空泡形成;2级：轻度弥漫性心肌纤维脱失和肌浆空泡形成；3级：中度弥漫性心肌纤维脱失和肌浆空泡形成；4级：重度弥漫性心肌纤维脱失和肌浆空泡形成。心肌细胞超微结构的改变组别 肌丝 线粒体 ADR组 萎缩、变细、凝
8、聚 线粒体和肌浆网扩张，或断裂，排列紊乱 空泡形成治疗组 排列尚整齐 线粒体嵴的破坏较ADR 组轻，可见少量空泡形成对照组 有丰富的肌原纤维， 有丰富的线粒体，肌原纤维排列整齐 线粒体嵴密集心肌顿抑临床表现AMI患者缺血心肌 成功再灌注后心室功能障碍延迟到数 数日/数周完全恢复正常;多支冠脉病变者 运动时,60%的室壁运动异常,持续30分钟以上;运动诱发心绞痛和暂时性心肌缺血,心功障碍67天后完全恢复正常;心肌顿抑临床表现心肌缺血后血流完全恢复,心外膜下 心肌组织仍灌注不良，可能是微血管痉挛、微血管功能失调血管顿抑。经皮冠脉介入治疗(PCI)过程中或术后出现一过性异常Q波是心肌损伤（顿抑）的一
9、种表现,并非手术失败;clinical evidence 1 一例38岁女性患者，拟诊变异性心 绞痛，冠脉造影阴性。临床观察发现：胸痛持续10 15分钟时：心肌节段运动减弱；胸痛持续20分钟时：LVEDP 由16 上升到 33mmHg;LVEF 50%，前壁、心尖室壁运 动消失；10天后：LVEF 65%，心室壁运动 恢复正常（TI）。 Camici等用PET,以82Rb 摄取率及外源性18F-DG摄取率研究10例正常人，12例CHD SA者缺血后的心功 障碍：安静时：两组相同。 运动试验高峰时：冠心组8/12例（66%）发生 心绞痛、ECG缺血，5-11分钟恢复；18F-DG摄取率缺血 区明
10、显高于非缺血区。Deantenio等报告一组年轻患者室颤后心搏骤停 ，复苏后左室功能明显减退，LVEF 30%，无MI；两 周后左室功能恢复正常（超声心动图）。 clinical evidence 2clinical evidence 3Wijus等给7例前降支近端狭窄病例行 PTCA术中球囊反复充气阻塞20秒、50秒，发 现心室整体及局部僵硬度增加，舒张功能异 常，术后12分钟仍存，在一周恢复。Laboritz等对32例冠心病人行PTCA， 术中用2D-UCG观察到心肌收缩、舒张功能都 有障碍。clinical evidence 4 AMI中SM表现78岁女性高血压、糖尿病患者，因高烧尿路感
11、染住院，次日中午突然心衰伴血压下降而系列观察的心电图变化 。clinical evidence 5心脏手术用心脏停搏液造成局部低温产 生的严重心肌缺血，尽管已使用左室辅助装 置也要数天才恢复。 Stack等则于溶栓成功后2周在损伤区平 均心肌半径缩短率明显改善，56%恢复正常 。clinical evidence 6Roduto等报告20例AMI冠脉内链激 酶溶栓治疗后，17例（85%）成功。当出现再灌注后立即行核素血池扫描 及血流动力学监测心脏功能受损情况，10天后经 201TI检查 LVEF从46%15%上升到55%10%。clinical evidence 7Bateman等报道CHD患
12、者急性胸痛时出现异常Q波，溶栓治疗缺血消失，12-16小时 Q波消失。 Marik等研究74例AMI静脉溶栓发现暂 时性异常Q波可见于溶栓成功的病例。24小 时内消失。clinical evidence 8ONeil等对56例AMI患者做PTCA和冠脉内溶 栓效果比较发现：早期冠脉再通率两组相似，LVEF及区域性室 壁运动改善皆7-10天后发生。 因此不论溶栓或PTCA，心功恢复都不在成 功即刻。评价疗效最好再灌注发生2周左右。心肌冬眠的临床表现长期左心功能障碍的 CHD病人，在血流灌注恢复之后心功障碍好转或消失。如慢性冠脉供血不足或反复心绞痛发作的心衰患者； 以呼吸困难、 左室充盈压增高等心
13、衰或室壁 运动异常为突出临床表现，却从无 心绞痛或缺血性 ECG改变 的CHD患者。clinical evidence 1Rahimtoola观察：稳定心绞痛和不稳定心 绞痛,二者冬眠心肌的发生率分别为75%和28%; AMI时冬眠心肌可存在于远离梗塞区的左 室壁(Rahimtoola)或梗塞区(Maddahi); 缺血性心肌病及不明原因的左室功能异常 也可伴有冬眠心肌clinical evidence 2 心肌冬眠偶亦见于某些临床诊断为室 壁瘤的患者，文献报道1例左室室壁瘤患者 核素检查有可逆性灌注缺损，经CABG术 后，室壁瘤逐渐消失。表明系慢性缺血使 部分心肌冬眠失去收缩力而被动性伸展局
14、 限性膨出所致。clinical evidence 3Braunwald等指出：确诊冠心病患者 左心功能衰竭程度难以原有MI来解释时， 不论有无心绞痛或其严重性如何，应怀疑 有冬眠心肌存在。 心导管检查患者血液动力学、左室功能及冠脉解剖分布时，若见到不是阻塞血 管而是侧支或狭窄血管在灌注收缩障碍的 心肌，即应怀疑为冬眠心肌。clinical evidence 4 Akins等报道：一例多次无痛MI 伴严重心衰的CHD患者，LVEDP 36 mmHg ， LVEF15%， CI 1.6-1.7/ min/m2, TI201 运动核素扫描观察到：大块无活动心肌， 经CABG术后心衰明显好转，LVEF 增至 27%33% ； 数月后TI201运动扫描原无活动缺 血心肌恢复正常。 clinical evidence 5Ballantyne等报道：3支冠脉病变反复胸痛及肺水肿，再次CABG后12h 出现： LV扩张，心普遍活动低下，LVEF6%，QRS电 压低，经主动脉
