型糖尿病的病因遗传基础综述

《型糖尿病的病因遗传基础综述》由会员分享，可在线阅读，更多相关《型糖尿病的病因遗传基础综述（5页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、型糖尿病的病因遗传基础综述 型糖尿病的病因遗传基础综述 班级：02 级口腔医学 姓名：王瞳 指导老师：贾竹青 【摘 要】非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）即型糖尿病是以胰岛素作用不足或胰岛素抵抗为主要特征，由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征，其发病机制较为复杂，至今尚未完全明了。在诸多危险因素中遗传因素的作用最为突出，目前已经发现有不同种族的多个基因与型糖尿病关联。各致病基因突变分别参与同一或不同病理生理过程，综合作用的结果导致型糖尿病的发生。 【关键词】 型糖尿病；基因多态性；胰岛素抵抗 【Abstract】Now its believed that both -cell dysfu

2、nction and insulin resistance (IR) play critical roles in the non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). The mechanism of NIDDM remains unclear. It has been demonstrated that NIDDM are influenced by both environmental and genetic factors. Genetic factors play the most important role among thes

3、e risk factors. Now several genes in different races have been found associated with NIDDM. Their mutations are concerned with identical or different pathological processes. The synthesized affection induces NIDDM. 【Key words】NIDDM；polymorphism；insulin resistance(IR) 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种与环境和

4、遗传有关的复杂的代谢紊乱性疾病， 其中 90%为非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM） ，又称 为型糖尿病。目前普遍认为胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和 细胞分泌功能不全是 型糖尿病发病和病程中的两个重要环节。 型糖尿病的病因和发病机理复杂， 至今尚未完 全阐明， 一般认为该病具有遗传倾向， 所引起的代谢紊乱是遗传因素和环境因素共同参与或 相互作用的结果。型糖尿病的遗传倾向很强，同卵双生子研究中的高患病一致率、明显的 家族聚集性， 以及一些家族遗传方式的资料都证实， 遗传因素在型糖尿病的发病过

5、程中占 重要地位。本文将就近年来有关型糖尿病的遗传基础方面所作的探索进行综述。 一、胰岛素分泌及其相关 （一）ATP 敏感的钾通道（KATP）异常 KATP 通道是调节胰岛素分泌的关键部位。它由以磺酰脲受体（SUR）为代表的辅助亚 单位和以内整流钾通道（Kir6.x）为代表的功能亚单位共同构成。两个亚单位共同表达才有 KATP 通道活性。人类染色体上 SUR 基因和 Kir6.x 基因配对存在，如 SUR1 与 Kir6.2 基因 位于 11p15.1，而 SUR2 与 Kir6.1 位于 12 号染色体上。SUR1 基因在胰腺的 细胞表达，而 SUR2 基因在心脏、血管及平滑肌表达。目前认为

6、 SUR1 基因与 Kir6.2 基因突变与型糖尿 病发生有关1。已经发现 SUR1 有 4 种突变，其中 16 号外显子的-3CT 突变和 33 号外显子点突变（S1370A，TCCGCC）为有义突变，不同的突变在不同人群中对胰岛素分泌的影 响也不一样2。 荷兰白种人群中发现型糖尿病患者中的 SUR1 基因的 16 号外显子-3T 的等位频率明显高于糖耐量正常的人群，在型糖尿病患者中存在很强的 SUR1 基因 16 号和 18 号外显子的多态性连锁不平衡3。丹麦白人中 SUR1 基因 16 号外显子的-3CT 的频率在型糖尿病患者和对照人群间无显著差异，SUR1 基因 18 号外显子无义突变

7、（T761T， ACCACT）的频率在患者与对照人群中有显著差异4。 （二）胰岛素（INS）基因异常 人类胰岛素基因定位于染色体 11p15.1-11p15.5。Nakashima 等对 INS 基因外显子 3 进 行分析，发现 Arg65（CGT）变为 His65（CAT） ，该位点突变导致了高胰岛素原血症5。裘卫仙等用分子生物学的实验方法对型糖尿病患者的 INS 基因进行检测， 发现患者的 INS 基因和正常人及其他患者相比有改变， 提示 INS 基因改变可能是型糖尿病的原因之一6。 Leann Olansky 等报道在美国黑人型糖尿病患者中存在胰岛素基因启动子的突变(TGGTCTAA)重

8、复 序列，该突变导致胰岛素基因启动子活力降低，引起临床糖尿病7。但胰岛素基因启动子突变可能不是中国人型糖尿病的重要遗传因素8。 （三）激素原转化酶（PC）基因异常 胰岛细胞分泌的胰岛素原只有经过 PC 去除部分肽段后形成成熟胰岛素，才能发挥胰 岛素的生理功能。 日本学者与中国学者皆发现 PC2 基因第二号内含子存在多态性， 其中 （CA） 21 等位基因的频率在型糖尿病患者中明显高于正常人群9。 （四）胰岛素受体（INSR）基因突变 INSR 的数目与功能异常均可影响 INS 的信号转导，导致 IR。INSR 基因位于染色体 19p13.2-13.3，现已发现 30 种以上的 INSR 基因点

9、突变或者缺失与严重的胰岛素抵抗有关。 Moller 研究发现 INSR 外显子 20 中存在一个异质性的点突变（CGGCAG，Arg1174Gln） ， 该突变位于酪氨酸激酶区内， 影响受体细胞内亚单位的结构， 是遗传性胰岛素受体抵抗的重 要原因10。 （五）胰岛素受体底物（IRS）基因突变 IRS 属细胞内糖蛋白，是胰岛素信息传递的重要介质。IRS-1 基因多态性中有意义的是 甘氨酸 972 精氨酸多态性位于和下游磷脂酰肌醇-3 激酶（PI-3K）相结合的两个潜在的酪氨 酸磷酸化位点之间，当此种 IRS-1 蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起 PI-3K 与 IRS-1 结合的特异性缺陷，

10、而使 PI-3K 活性降低。 意大利的 Esposion 等在型糖尿病患者的 IRS-1 基因上发现一新的错义突变Thr608Arg， 它也通过PI-3K依赖途径损伤代谢信号而导致IR11。曾卫民等研究发现，IRS-2 基因 3非翻译区（3-UTR）的 4064bpC 突变与湖南地区的 型糖尿病有关12。 （六）膜糖蛋白 PC-1 基因突变 研究发现膜糖蛋白 PC-1 基因外显子 4 第 121 位 Ala121Cys 与型糖尿病和代谢综合症 有关。体外实验证实这种变异引起 IR 酪氨酸激酶自动磷酸化障碍。Maddux 等认为膜糖蛋白 PC-1 可通过直接与 INSR 的亚基的特殊部位作用而抑

11、制 INSR 的活性，影响 INS 的信号转 导13。 二、葡萄糖代谢及其相关 （一）葡萄糖转运蛋白（GLUT）基因异常 目前发现有 8 种 GLUT，其中 GLUT2 主要表达在肝脏和胰岛细胞上，它对胰岛细胞 葡萄糖敏感性及肝脏葡萄糖的利用极为重要， 和胰岛细胞内的葡萄糖激酶一起被称为葡萄 糖浓度的感受器，调节胰岛细胞 INS 的分泌。已经发现该基因的两种突变 Val197Ile、 Thr110Ile。Janssen 等发现 Thr110Ile 在细胞表达后这种细胞的葡萄糖转运功能丧失14。GLUT4 基因的异常直接导致 GLUT4 分子构型的变异，从而导致胰岛素抵抗。Kusavi 等实验已

12、 经证明，GLUT4 基因外显子 9、11、4 发现了基因突变，并且提出了高胰岛素血症外周组织 对 INS 抵抗可能与 GLUT4 基因突变有关，使 INS 的生物学效应降低，从而出现 IR。 （二）葡萄糖激酶（GCK）基因异常 人类 GCK 基因定位于染色体 7p13， 是催化体内葡萄糖代谢的第一个限速酶， 已发现 GCK 基因启动子-30 位点 G/A 变异与日裔美国人的胰岛细胞功能减退有关。 Matsutani 等研究表 明 Z4 等位基因对型糖尿病有一定的遗传易感性15。 Chiu 等证实 GCK 基因变异与型糖尿病有关16。 KIM 等在胰岛细胞中作为葡萄糖感受器的 GCK 基因启动

13、子中确认了一个过氧化物酶体增殖子反应元件（peroxisomal proliferator response element, PPRE） ，细胞 GCK-PPRE 位于+47+68bp 之间。 细胞中 PPRE 有变异时， PPRE 不能与过氧化物酶体增殖子激活受体 （PPAR-）结合而被激活。因此，PPAR-调节 GCK 的基因表达，进而提高了细胞的葡萄糖感受能力17。 由 GCK 基因变异引起的症状多表现为 IGT 或空腹血糖轻度升高， 但如有其他易感基因变异协同作用则会引起明显的糖尿病18。 （三）糖原合成酶（GS）基因突变 人糖原合成酶基因的 Xba多态性与 NIDDM 和 IR 相

14、关，尤其是损伤骨骼肌中的受胰岛 素激活的糖原合成酶。Groop 等研究发现 GS 基因 2 种多态性等位基因 A1 和 A2。A2 等位基 因频率在芬兰人型糖尿病中比非糖尿病者高 4 倍，带 A2 基因的糖尿病患者有更强的糖尿 病家族史，更高的高血压发生率和更严重的糖原贮存缺陷19。 （四）钙激活蛋白酶 10（CAPN10）基因多态性 CAPN10 基因位于 2q37.3， 编码一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶。 CAPN10 的单倍型组合及其 内在变化与型糖尿病的发生有关。 Cassell等发现CAPN10的SNP的4个基因座位 （UCSNP44、 -43、-19 及-63）的 1112/1121

15、单倍型组合使葡萄糖耐量减低和型糖尿病的发生危险性增 加20。 Lynn 等在对英国人的研究中证实由 SNP-43、 -19 和-63 组成的 112/121 单倍型组合使型糖尿病发生的危险性大约增加 3 倍，空腹血糖和 2h 血糖都升高，胰岛素分泌反应明显 降低21。连锁证据显示，在 CAPN10 中，相关性最强的是位于内含子 3 的具有 G 等位基因纯合子的 UCSNP43（G/G） ，而 UCSNP44 变异对型糖尿病患者空腹及葡萄糖兴奋后血糖水平有 影响22。 三、脂肪代谢及其相关 （一）2 肾上腺素能受体（2-AR）基因和3 肾上腺素能受体（3-AR）基因突变 2-AR 和3-AR 主

16、要由腹内脂肪表达。 型糖尿病患者2-AR 第 27 位是谷氨酸的等 位基因频率显著高于非糖尿病病人，说明2-AR 基因多态性与型糖尿病有关。Walston 等报道，3-AR 基因上的一个错义突变色氨酸 64 精氨酸可使该受体跨膜酶结构改变，引发 信号传导障碍，成为肥胖、IR 和型糖尿病的原因之一23。2-AR 有 2 个常见的多态性Arg16Gly 和 Gln27Glu，很多研究报道了该多态性和哮喘、肥胖以及高血压的相关性，但结 论并不一致。 （二）脂肪酸结合蛋白（FABP）基因突变 现已发现 FABP 基因有内含子 Ala54Thr 突变，具有 Thr54 等位基因的纯合子或杂合子 的个体比 Ala54 具有更明显的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。最近的研究也显示，FAPB2 的 Ala54Thr