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1、 综述与讲座生长激素与糖尿病首都医科大学宣武医院(100053) 王 蓉 综述 盛树力 审校生长激素( Growth Hormone , GH)是垂体前叶生长激素细胞分泌的一种多肽激素,由191个氨基酸组成,其分泌受下丘脑生长激素 释放 激 素( Growth Hormone Releasing Hor2mone ,GHRH)及下丘脑生长激素释放抑制因子(Somatostatin ,SS)的控制。一、GH的基因结构和分子结构 人GH (hGH)基因族包括三个成员,hGH基因、 人绒毛膜促生长泌乳素(hCS)基因和泌乳素(PRL) 基因。HGH基因定位于17号染色体长臂q222q24区,属多拷贝
2、基因,hGH2N (normal growthhormone gene)仅在垂体表达,是产生hGH的 主要基因,其编码序列决定hGH的序列。hGHN基因由5个外显子和4个内含子组 成,外显子长度分别为10、161、120、165及195bp ,中间被内含子A (256bp)、B (209bp)、C (93bp)和D(253bp)所间隔。hGH2N基 因 的 原 始 转 录 产 物 是 长 约1300bp的mRNA前 体,编 码 区 总 长 度 为651bp。转录开始不久,RNA5 端甲基化,3 端 经加工并加上多聚腺嘌呤。切去内含子产生成 熟mRNA的过程只需数分钟。在垂体内,多数 成熟的hG
3、HN mRNA编码217个氨基酸的hGH前体,翻译后蛋白裂解,除去26个氨基酸 的信号肽,产生相对分子质量的为22KDa的、含191个氨基酸的hGH。hGH是一条非糖化单链多肽,在53位和165位、182位和189位半胱氨酸之间存在二硫 桥,使整个分子构成大小两个环,其N端为保 持生物所必需的,而C端可保护hGH在循环中 不被破坏。hGH分子实际上是非均一性的,主要分子 形式有: 由191个氨基酸组成的GH ,占GH 总量的90 % ,分子量22KDa。 由176个氨基 酸组成的单链蛋白,缺少3240位氨基酸,约占GH总量的5 %10 %。 由22KDa的GH在135146位氨基酸残基之间裂解
4、的三种双 链形式GH ,双链由53位和165位半胱氨酸之 间的二硫桥连接。 由两种或两种以上的单体GH分子,通过共价键连接而成的寡聚物。目 前在血液循环中至少发现了20余种GH分子形式。 多种分子形式的GH产生可能发生于mR2NA的译后加工修饰过程,而其它因素如垂体 分泌过程、 代谢清除作用的不同形式、 血浆中hGH结合蛋白浓度、 在血管中的降解聚合等, 都从不同角度影响血液中的GH分子形式。 二、GH的分泌及含量 GH由垂体前叶后 外侧嗜酸性细胞分泌,胞体内含有圆形致密的 分泌颗粒,是GH的特异性分泌细胞。GH的 合成和分泌主要受GHRH和SS的调控,甲状 腺激素、 糖皮质激素、 葡萄糖、
5、胰岛素、 精氨酸及 加压素等,可能通过作用于下丘脑调节激素而 影响GH分泌,某些刺激因子也作用于垂体水 平。引起GH分泌的大多数刺激似通过 2肾上 腺素能机理而实现。除上述机制外, GH分泌 细胞在垂体和下丘脑水平还受循环中胰岛素样 生长因子- 1(Insulin - like Growth Factor ,IGF- 1)的负反馈调节。GH的分泌呈昼夜节律,分泌峰值在夜间最高,第一个慢波睡眠(通常在睡眠第一小时 内)开始时出现持续分泌。GH水平在慢波睡 眠期最高,在快速眼球运动睡眠期最低,若慢波 睡眠开始晚,GH分泌主峰即出现晚。GH分泌 高峰不影响血中葡萄糖、 脂肪和胰岛素含量。 垂体GH含
6、量占成年人垂体前叶湿重的4 %10 % ,青春期以后其含量不随年龄变化而 改变。成人清晨空腹血清GH含量 2ng/ ml , 血浆GH含量 3ng/ ml ,无明显性别差异。GH 在第三个月末的胎儿血清中即可测到,此后在94 辽宁实用糖尿病杂志2000年第8卷第1期20周胎龄时达最高峰(100150ng/ ml)。新生 儿脐静脉血GH含量很高,出生两周后下降,4 岁前血浆GH含量为010ng/ ml ,9岁后降至05ng/ ml。GH在儿童期末和青春期含量最 高,骨骼完全成熟后仍继续分泌,但脉冲式分泌 的频率减少,幅度降低。青年期以后的GH水 平无显著变化。体力劳动、 睡眠以及口服避孕 药等均
7、可使GH水平升高,绝经期前的妇女GH分泌稍高。放免测定GH与PRL有交叉反应,因此妊娠期测定GH不可靠。 正常人的GH分泌率为400g/天,少年期 为700g/天,在血中的半生期为1750分钟, 平均25分钟,女性在分娩前半生期缩短。GH 清除率为每分钟每平方米体表面积100150m1 ,肢端肥大症患者与正常人相同,甲状腺 机能减退者减少。 三、GH受体、GH结合蛋白及GH受体结 合蛋白 GH受体( GH Receptor ,GHR)广泛分布于全身各处,在脾脏、 胰腺、 肠道、 肾上腺皮 质、 心脏及骨骼肌中均存在高浓度的特异性受 体。GHR前体原由638个氨基酸组成,信号肽 为18肽,前体由
8、620个氨基酸组成。N端246 个氨基酸为胞外部分,有GH结合位点和5个N2糖化位点,247270位为跨膜区,胞内部分 由350个氨基酸组成,有3个N糖化位点。GHR分长、 短两型,短型受体相当于长型受体 的胞外部分,是长型受体的译后加工产物,胞外211位和246位为蛋白酶酶切位点,酶切后的 胞外部分即是脱落入血浆的可溶性的短型受 体。 在循环中存在两种GH结合蛋白( GHBinding Protein , GHBP) ,一种是高亲和力、 低 容量的单链糖蛋白,相对分子质量为5060KDa ,可结合85 %90 %的22KDa形式的GH。其N端34个氨基酸与GHRN端序列完 全相同,目前认为此
9、种GHBP就是可溶性短型 受体。另一种是低亲和力、 高容量的GHBP ,相 对分子质量为124KDa ,可能是一种经过修饰的2巨球蛋白,主要通过共价键与大部分 20KDa和5 %22KDa的GH结合。 2巨球蛋白是广谱的蛋白酶抑制剂,也是许多生长因子和 细胞因子的载体蛋白,故这种非特异性的GHBP由于结合容量大,正在引起人们注意。GHBP作为载体蛋白具有调节GH生物活性、 延长GH半生期的功能,当GH以脉冲式分 泌入血时,由于与GHBP结合而缓冲了对靶细 胞的作用,但尚不清楚GH2GHBP复合物通过 何种机制解离,并使GH作用于靶细胞。很多 组织都可产生GHBP ,此类GHBP是否参与局部组织
10、细胞水平的调节有待研究。现已在胞浆 内发现能与染色质结合的GHBP ,提示其可能 参与GH信息传递。 在肝脏和垂体细胞内还存在着一种GH受 体结合蛋白( GHRBP) ,它的mRNA水平在肝脏高于垂体,其功能尚需进一步探讨。 四、GH对能量代谢的影响 GH的生理功 能十分复杂,既影响生长又影响蛋白质、 脂肪和 糖代谢,对于成年动物, GH主要调节能量代 谢,保持能量平衡。GH可加速氨基酸特别是甘氨酸和亮氨酸 进入细胞内,促进所有组织DNA、RNA及蛋白 质合成,同时减少尿素、 肌酸和氮的排出,引起 正氮平衡,促进合成代谢,使骨骼、 肌肉、 结缔组 织和各脏器增长。在体外, GH能直接刺激组织合
11、成蛋白质,在胰岛素的协调配合下,此作用 得到加强。GH抑制末梢组织(脂肪、 肌肉等)摄取葡 萄糖,减少细胞对葡萄糖的利用,促进肝糖异 生、 糖原分解和肝糖输出,升高血糖,对抗胰岛素的作用。虽然GH能减少胰岛素受体数目, 但它所引起的葡萄糖利用下降,主要是由于抑 制细胞内葡萄糖磷酸化而导致的间接结果。GH引起的糖耐量减低可间接促进胰岛素分 泌,并增强精氨酸及葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用。GH能动员外周组织脂肪分解,减少组织 脂肪量,使脂肪酸进入肝脏氧化,酮体形成增 多,为机体提供燃料,减少蛋白质消耗,有利于GH促进生长发育的作用。GH可使机体大量储存钠、 钾、 磷及氯,减05 辽宁实用糖尿病杂志2
12、000年第8卷第1期少尿中钠、 钾排出,由于钠潴留,体内水分随之 增多,同时GH促进蛋白合成,故体重增加。GH还能刺激甲状旁腺素分泌,促进肠道中钙 的吸收和骨盐溶解、 钙离子释放,使机体出现钙、 磷正平衡代谢。 五、GH与糖尿病的关系 GH和胰岛素在 功能上相互拮抗,长期应用GH ,可使外周组织 产生胰岛素抵抗,血糖升高,发展成可逆性的垂 体性糖尿病。若继续注射GH ,胰岛-细胞长期负荷过重,则产生不可逆损伤,造成后期垂体 性糖尿病。脑垂体切除可引起糖代谢障碍,动 物对胰岛素反应异常敏感,胰岛素的降糖能力 增强,低血糖的恢复能力下降。 血糖控制不良的糖尿病患者GH升高,其规律是:GH分泌的昼夜
13、节律仍存在,但脉冲数 增加约50 % ,振幅高而宽,胰岛素依赖性糖尿 病(Insulin Dependent Diabetes Mellitus ,IDDM) 患者平均24小时血GH比正常人高34倍。 此时GH对许多刺激因素如葡萄糖、 睡眠、 体力活动、 下丘脑和垂体刺激的反应增强。 糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变属于糖尿 病微血管病变。GH/ IGF - 1轴紊乱是导致肾 病发生发展的重要因素,GH/ IGF轴包括GH、GHBP、IGFs、IGF结合蛋白(1GF Binding Pro2tein ,IGFBP)、IGF受体(IGF Receptor ,IGFR) , 在实验性糖尿病的早、 晚期
14、均起重要作用。有 观点认为,GH/ IGF - 1对肾脏的影响可以解释 糖尿病肾病的全部特征,而青春期前发病的患 者,因GH/ IGF - I轴尚未启动,故很少发生肾病。GH可调节肾功能和肾脏大小,缺乏GH 的患者肾血流量和肾小球滤过率下降,补充GH24小时后可恢复正常,且与血清IGF1呈 平行关系,说明GH通过IGF - 1对肾血流量和肾小球滤过率产生调节作用。GH本身也参 与肾脏病变的形成过程,它可使肾脏肥大,肾小 球系膜扩张,肾小球硬化,导致微血管发生病 变。 了解上述观点,将对开发糖尿病治疗新药方面提供理论依据,如长效SS类似物和GH拮抗剂,均特异性作用于GH/ IGF - 1轴,此类
15、药 物与其它药物如转换酶抑制剂ACEI合用,很 可能成为良好的肾脏保护剂,对此领域的研究 将成为热点。GH在视网膜病变中的作用尚无定论,可 能存在以下机理:GH直接作用于视网膜,参与 病变形成;或GH加重糖尿病代谢紊乱,通过高 血糖以某种方式损坏视网膜。 在IDDM患者中,GH基础水平升高,并对各种刺激(非特异性及特异性)反应增强,包括 对GHRH刺激的反应。有人观察GH对两个GHRH缓释胶囊(1mg/ kg)的反应,并在第二次 给药后30分钟口服斯的明(pyridostigmine ,PD ,抗胆碱脂酶药) 120mg ,结果表明IDDM患者GH水平明显高于正常人。在IDDM患者和 正常人中
16、GH对第二次给予GHRH的反应均 低于第一次给药,PD能恢复GH对第二次给于GHRH的迟钝反应,此反应在正常人比糖尿病 人更高。由于PD促GH释放机制可能通过抑制下丘脑SS释放而调节,提示IDDM患者中 可能存在SS减少。GHRP - 6(GH - releasing peptide - 6)是一 种合成6肽: His - DTrp - Ala - Trp - Dphe -Lys - NH2 ,在体内外均具有特异性刺激GH释放的功能,其作用机理不清,但它与GHRH在 细胞内刺激GH分泌的机制明显不同。将ID2DM患者和正常人分三天给予GHRP - 6(90mg ,iv)、GHRH(100mg ,iv)和GHRP - 6 +GHRH ,结果表明联合应用比单独应用GHRH或GHRP - 6更能引起GH水平升高。尤其是IDDM患者存在更强的GH分泌能力。另外, 给予GHRP - 6以后,IDDM患者IGF - 1水平 下降,而IGFBP - 3水平不变。以上结果提示:GHRP - 6是一种很强
