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1、总墓础医学与临床血管内皮生长因子的生物学作用及其临床意义沈乐周爱儒北京医科大学生物化学和分子生物学系,北京,一,一妞即,年,发现了一种特异性的促进血管内皮细胞增殖的有丝分裂原,命名为血管内皮生长因子,。因其增加血管通透性的作用,也称为血管通透因子,。这种因子 的促血管内皮增殖及增加血管通透的特性有很重 要 的生理及病 理 意义,对疾病 的治疗也有很大的潜力的理化和生物学作用的基因位于,其长度为,编码区共有个外显子,个内含子,通过不 同的剪接方式,可 以形成四种不同长度的多肤,称为,。第一外显子有编码信号肤的序列,因此可以由完整细胞分泌至胞外。基因的表达调控复杂,可以在多水平上由多种因子调控。除
2、以外,其余形式的均与肝素相结合。通过二硫键形成二聚体,且只有以二聚体形式存在才具有活性。以糖蛋 自形式存在,但糖基化与否不影响其活性。的受体主要有一及又称。,它们均有酪氨酸激酶活性。内皮细胞增生活跃时,受体表达较多,缺氧时,受体的表达也上调。邸受体主要存在于血管内皮 细胞表面,在细胞,巨核细胞,单核细胞等也有表达。近来发现存在游离的受体,它与有较高的亲和力,可同时与游离的及的胞外区结合,形成稳定的异二聚体川。参与多种生理与病理过程。这些过程与其促进血管内皮细胞增殖和血管增生的作用及促进血管通透性增加相关。参与胚胎发育过程中的血管形成,其单一等位基因的丢失或变异可导致胚胎在发育的早期因血管的异常
3、而死亡。参与维持正常的月经周期。子宫内膜由增生期到分泌期,子宫内膜水平增高至倍,且的时间分布与雌激素水平有相关性。黄体形成时,的表达有空间及时问的特异性。胚胎着床及胎盘形成过程中,也起着重要作用。因此表达的异常可能与功能性子宫出血及着床异常等生殖系统疾病有关。可促血管内皮细胞的增生,毛细血管形成增多,促进创伤修复的进行。参与炎症反应,在损伤因子的作用下,血管内皮细胞分泌增多,单核细胞等血细胞具有一受体,它们可在基础医学与临床总的作用下向血管内皮移动,同时可促 内皮释放因子及内皮胶原酶,促血管通透性增高,可使单核细胞等聚集并进入组织间隙。在血管堵塞时,的表达也增高。如发生急性心肌梗塞后以内,水平
4、有显著升高,同时,受体表达增高。正常情况下,肾小球上皮细胞有较高水平的表达,肾病时肾小球上皮细胞的损伤可导致大量释放,血管通透性增高,还由于其促血管内皮细胞的增生作用,导致肾小球血管内皮细胞功能受损,肾功能下降。糖尿病的严重并发症之一为糖尿病眼病。其表现为视网膜毛细血管增生,严重者可导致失明。此过程中,起重要的作用。正常人视网膜及脉络膜很少,而糖尿病患者视网膜色素上皮细胞、周皮细胞及脉络膜血管层内皮细胞等表达增高。孕激素可以诱导视网膜色素上皮细胞分泌,因此糖尿病患者妊娠可 能加重眼损害。在肿瘤的生长及转移 中起着重要作用。许多实体瘤 中,的表达增高。肿瘤的恶性程度与的表达水平有关联。同一 鼠卵
5、巢癌 中两个细胞株培养皿中生长速度相似,细胞株移植入严重免疫缺陷小鼠后,表达较多的细胞株形成的肿瘤生长速度及转移速度均大于表达它较少的细胞株。在胃癌中,表达水平较高的病例通常恶性度较高。因此可通过测量血清中的含量来预计肿瘤复发的可能性,选择适宜的手术后辅助治疗。存在时,肿瘤的血管较弯曲,内皮细胞间空隙大,血管通透性性高,这利于肿瘤细胞获得营养物质,也利于肿瘤细胞透过血管壁进入血流,进行转移。用抗体中和后,肿瘤血管变直,这可能为阻止血管内皮细胞凋亡的作用受抑的结果。对白血病细胞也有作用。阳性细胞包括造血干细胞可以表达及受体,它可使造血细胞在受电离辐射后不发生凋亡,导致白血病细胞对放射疗法不敏感。
6、无促集落生长的作用,因此其抑细胞凋亡作用机制与,一等不 同。的临床意义由于在许多生理及病理过程 中起重要作用,通过增强或抑制的表达或者通过影响发挥作用的中间环节可 以影响与其有关的生理或病理过程。许多血管形成抑制剂通过影响产生作用的中间环节来发挥作用。抗雌激素可对抗促血管形成的作用。一种特异性抑制内皮细胞增殖的药物一可以抑制风湿性关节炎及胶原性关节炎的发展,同时内皮细胞的表达水平下降。另一种药物可以抑制表达。酪氨酸激酶抑制剂可 以抑制诱导的血管形成,如及罗,能抑制缺氧诱导蛋白与 一的结合,稳定性下降,使表达减少。改变促进血管生成过程以达到治疗疾病目的的研究主要集中于三方面缺血性眼病,特别是糖尿
7、病眼病的治疗肿瘤的抑制及血管狭窄导致的组织灌注不足的纠正。缺血性眼病的传统外科治疗是将视网膜周围的血管堵塞,从而保证视网膜中央的灌流,使视网膜中央区毛细血管的增生受抑,视力不再受损。但这种方法需牺牲视网膜外周区域,使视界缩小。疾病逐渐加重时,视网膜中央区灌流会减少,血管增生,视力下降。因此,这种方法仅能延缓疾病的发展。由于缺血性眼病的患者视网膜及脉络膜表达增高,现尝试通过抑制来治疗此类疾病。将重链一嵌合蛋 白注入视网膜缺血的动物中,发现其有剂量依赖性的抑制新血管形成 作用。其最大抑制作用仅能抑制活性的,这可能为一嵌合蛋白较大,不能进入较小的毛细血管。利用单克隆抗体也可抑制的作用。反总纂础医学与
8、临床即加体 内的有潜在的危险,即它可使血管增生性疾病加重。如果病人 同时患有肿瘤,可促其生长及转移,它还可加重糖尿病性眼 病,促关 节炎及银屑病 的加 重。应用时要注意这些因素。动脉阻塞性疾病是一类严重的疾病。肢端血供不足导致坏疽,不得不截肢。目前对这类疾病尚无满意的药物治疗方法。增加为治疗这种疾病提供了可能。向血管 内注射蛋 白和重组质粒均可增加侧枝血管 的形成。现认 为不仅增加侧枝的形成,还可使异常的内皮细胞恢复正常。现在常用 的基因导入方法为通过动 脉 导管将基因送至目的位点。质粒被涂布在球囊上 的吸附,当球囊扩张紧贴血管壁时,质粒会被血管细胞摄取。此种方式,仅于基因转移局部表达,表达时
9、间有限,安全性好】。此种方式基因转移的临床实验己开始,初步结果表明有一定效果”。但这种基因导入方法有局限性。病人下肢缺血严重时,血管钙化明显,能够进行基因转移的血管区段受限,基因转移的位置距缺血区过远,效果不佳。现尝试向缺血 局 部 的肌肉内直接注 射质粒,转移基因在局部肌 肉表达,促进血管形成。本室在大鼠、狗、猴等动物上的实验证 明,外源基因血管内及肌 肉内转移对肢体动脉阻塞性疾病及血管内皮损伤后 的血管狭窄有明显的治疗作用。向冠状动脉 内注射可 以增加心肌灌流,但同时会引起剂量依赖的平均动脉压降低【“。注射一氧化氮合成酶 抑 制 剂 或后可使心功能恢复正常,山此认 为此作用为通过酪氨酸激酶
10、介 泞的内皮细胞释放产生。但是,的促细胞分裂作用也通过此路径,还不清楚是否能抑制其致低血压作用而保持其增加心脏灌流的作用。行经皮动脉穿刺冠状血管扩张术后,血管内皮受损可导致冠状动脉 的再狭窄,人们尝试在球囊外 山等携带质粒,义寡聚核昔酸可与结合,改变其剪接过程,降低其稳定性或造成蛋白的不完全合成,抑制的表达】。在糖尿病眼病 的治疗中,不需要的完全抑制,以保证视网膜的正常血供。而在肿瘤的抑制中,希望使完全受抑,尽可能地抑制肿瘤的生长及转移。可利用的特异性抗体,也可利用与毒蛋白相连,利用与血管内皮细胞上受体相作用,杀伤增殖旺盛的肿瘤血管内皮细胞,使肿瘤缩小。利用编码突变一受体的逆转录病毒感染内皮细
11、胞,抑制一通路,也可抑制肿瘤的生长。构建反义载体转入体 内也取得了良好的肿瘤抑制效果【。近来设想利用基因上游 的缺氧调控控序列构建表达载体,使得载体携带 的外源基因只在缺氧环境下表达。以上的方法均为抑制的表达,但对于血管狭窄导致组织灌注不足的病例,则需加强的表达,促进侧枝循环 的产生,增加组织灌流。这种方法称为治疗性血管形成。增加有多种方法。其一为注射蛋 白。已证明了重组蛋白的治疗活性,单次注射蛋 白可以促进侧枝血管的形成,改善局部血供。但现在并没有符合临床应用标准的足量重组蛋白,其应用受限。另一种方法为将编码的转入体内。这种方法可使在局部浓度较高,并维持较长的时间。的表达一般在基因转入后一周
12、达到最高,可维持至周。将基因转入体 内有两种方法,即利用病毒载体及非病毒载体。利用病毒载体的优点为转染的效率较高。已构建的的缺陷病毒载体有明显 的促血管形成的作用。病毒载体可以引起机体炎症反应,炎症细胞释放多种因子促细胞分裂,导致血管内膜增厚。现认为裸质粒为进行基因导入 的较好载体,其抗 原性小,转染效率低,但对血管狭窄,此水平的导入效率足以产生治疗作用。增幕础医学与临床总促进血管 内皮的再生,抑制血管平滑肌的增殖,取得了一定效果。综上所述,在多种 生理及病理过程中起着重要 的作用。尽管我们对它 的研究还很不完整,其临床应用还存在着诸多问题,但随着对其研究的深入,一 定会对许多疾病的治疗产生重
13、大 的影响。参考文献,一,。砍,周爱儒,郑卫,邢德智“分子搭桥术”一基因治疗 闭塞性血管病 的实验研究中华医学杂志,应用荧光标记产物的进行突变检测突变检测是鉴定致病塞因或疾病易感墓因的重要环节近年发展了多种方 法,其中离子对反向高效液相层析被广泛应用于突变检测,特别是单核普酸多态性,的检沮本法的原理是由扩增不 同等位基因所得产物片段,经部分变性成为异源双链和同源双链,它们在不同温度呈现不同的层析行为,故可分 离之在此基拙上,等报告了一种新的改进方法,即在该法中使用荧光标记片段采用荧光标记片段后其层析峰形与非标记者一样,但前者层析滞留时 间有所延长,不影响异源双链与同源双链的分辫率,减少了分析所需的量,增加了检测突变体的灵敏度个等位基因即使在存在倍过量的其他等位基因的情况下也能被检出,当突变体等位基因模板与大于倍过量的野生型等位基因模型相混合,突变体仍能被检出方福德摘 自” 国际人类基因组会议论文集,澳大利亚,”一
