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1、1Prog Pharm Sci Jan. 2016 Vol. 40 No. 12016 年 1 月 第 40 卷 第 1 期聚焦抗肿瘤药物研究进展（江苏亚盛医药开发有限公司，江苏 泰州 225300）杨大俊 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。根据最新数据统计，我国 2015 年新发肿瘤病例 429.2 万例，肿瘤致死病例 281.4 万例。药物治疗是恶性肿瘤全身治疗的重要方法之一。近年来，随着分子生物学、药理学以及新一代分子测序技术和精准医学的不断发展，以及对肿瘤发生、发展机制的认识，大规模、快速筛选、基因工程等先进技术的发明和应用，加速了抗肿瘤药物的研发进程。抗肿瘤药物的研究与开发
2、已进入一个崭新的时代。1 抗肿瘤药物概述总体上抗肿瘤药物可分为细胞毒药物和靶向药物。在相当长一段时期，传统细胞毒药物是肿瘤药物治疗的主体，包括抗生素类、胸苷酸合成酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、金属类和微管蛋白抑制剂等。尽管细胞毒药物能够对部分恶性肿瘤有一定疗效，但在杀伤肿瘤细胞的同时，其对正常细胞组织也有一定的毒副反应。为了克服细胞毒类抗肿瘤药物选择性差、毒性大的问题，研究人员一直致力于寻找能特异性识别并杀伤肿瘤细胞的药物。随着分子生物学的飞速发展，针对肿瘤发生、发展、代谢的分子靶向药物成为抗肿瘤药物研发热点。分子靶向药物包括单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。单克隆抗体的代表如赫赛汀与化疗药联
3、合一线治疗 HER2 阳性乳腺癌可提高疗效， 延长生存期；贝伐单抗作用于血管内皮生长因子，与化疗联用可延长晚期肠癌患者的生存期；美罗华可用于 CD20 阳性恶性淋巴瘤的治疗；小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼可有效用于非小细胞肺癌的治疗。目前，已有百余种抗肿瘤药物应用于临床，且不断有新的细胞毒类和靶向药物被发现、 合成、 筛选和进入临床开发阶段。2 存在的问题及对策 当前抗肿瘤药物研究主要存在以下问题：1）肿瘤的异质性以及患者个体药物代谢酶、受体、转运蛋白及其他药物作用靶点的基因多态性引起机体对药物的效应与毒性出现个体差异。 因此，个体化治疗模式应运而生，评述 专家介绍 杨大俊: 亚盛医药董事长
4、兼首席执行官，中山大学肿瘤防治中心研究员、博士生导师，中国药科大学产业教授，中组部“”国家特聘专家，药学进展编委。1983 年毕业于中山医科大学获医学学士学位，1986 年获中山医科大学癌症中心肿瘤学硕士学位，1992 年毕业于密西根州立大学获遗传学博士学位。曾任美国华人生物医药科技协会（CBA）会长、美国密西根大学肿瘤学系副教授和综合癌症中心研究员、乔治城大学医学中心生物化学和分子生物学系副教授、Lombardi 癌症中心高级研究员和肿瘤学部副教授、美国国家卫生研究院及基金会科研基金专家评审员、多个科学期刊评审员。发表或共同发表论文及摘要 100 多篇，拥有 20 多项国际或国内专利。作为课
5、题负责人，其实验室获得多项美国国家癌症研究所、癌症基金会等超过 700 多万美元的研究经费；研究中的两种药物的临床前期开发得到美国国家癌症研究计划 RAID(Rapid Access to Interventional Development，即快速转化开发项目 ) 的专项开发资助。在癌症研究和药物研发方面有 20 多年经验，专长学术研究与产业化的结合，具有全面的新药研发实战经验，并成功地将研究、理念转化为产品，直接参与组建了 4 个新药研发公司及其管理，曾任新加波 S*BIO 有限公司首任副总裁、晨兴（Morningside) 创投集团生物技术及医药健康董事总经理、康肽德 (Stealth
6、Peptide) 生物医药技术有限公司总裁 / 首席执行官，其参与创办的美国 Ascenta 公司于 2007 年入选FierceBiotech 年度 15 家最具成长性公司之一。在美国及中国成功建立了靶向新药研发团队，并有多年经验与成功记录，多个原创小分子靶向抗肿瘤药物已进入临床开发阶段（美国、中国及澳大利亚/期临床）或转让给跨国公司（如 3.98 亿美元转让给全球第三大制药企业赛诺菲 - 安万特），其研发水平及能力均处于国际领先地位，领导的团队研究工作分别获得国家科技部的国际合作专项、重大新药创制专项，国家 863 计划，江苏省创新团队计划等支持。专家论坛EXPERT FORUM2016,
7、40 (1):1-2PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES杨大俊 ：聚焦抗肿瘤药物研究进展2Prog Pharm SciJan. 2016 Vol. 40 No. 12016 年 1 月 第 40 卷 第 1 期基于患者基因组学信息筛选现有的可供选择的用药靶点，量体裁衣制定给药方案，做到异病同治、精准治疗，是解决该问题的对策。2）临床药物治疗失败的重要原因是肿瘤细胞对药物产生耐药性，即使是靶向药物也存在耐药问题。 因此， 逆转耐药是抗肿瘤药物研究的重要策略之一，多靶点抑制剂的研发则成为克服肿瘤耐药性的良策。3）根据分子生物学理论和抗肿瘤药物临床前的实验结果对疗效
8、的预测与临床实际疗效的差距较大。很多在体外或动物体内有效的药物在患者体内效果却不甚满意。因此，一方面需要改进临床前药物的评价体系，另一方面也要意识到人体内环境的复杂，通过严格的临床实验来筛选真正能使患者获益的抗肿瘤药物。4）抗肿瘤靶向药物费用昂贵。我国抗肿瘤靶向药物的研发起步晚，加大对我国自主创新抗肿瘤药物的研发力度，促进我国原研抗肿瘤药物的发展，有助于降低药物的治疗费用。3 未来发展的方向与重点尽管肿瘤患者的预后较前有了明显的改善，但抗肿瘤药物远未满足个体化治疗的市场需求，因此抗肿瘤药物的研发仍是药品市场中不可小觑的重要推动力。细胞毒药物仍是抗肿瘤药物的中坚力量，如何通过结构修饰，合成新的衍
9、生物，以降低药物毒性，是未来研究的重点。靶向抑制剂由于具有高选择性、毒副反应低等特点，在提高疗效的同时能够兼顾患者的生活质量，故将成为抗肿瘤药物研发的重点和热点。小分子酪氨酸激酶抑制剂有着口服给药的优势， 可以缩短患者的住院周期， 降低感染风险，因此更加受到医药研发人员的青睐，多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研发是未来发展的重点方向。近几年，我们也逐渐看到国产抗肿瘤新药走向国际舞台，如恒瑞医药的法米替尼用于晚期结直肠癌的治疗。随着我国靶向小分子抗肿瘤新药的问世，它们将以良好的疗效和合理的价格进一步推进我国抗肿瘤药物产品结构的调整和市场的发展。4 本期相关文章点评4.1 重点内容C19-、C20-二萜生
10、物碱抗肿瘤活性研究进展总结了近 10 年来 C19-、C20-二萜生物碱抗肿瘤作用的基础及其临床研究进展，提出 C19-、C20-二萜生物碱可以通过抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡、干扰细胞周期、逆转耐药等多种途径抑制肿瘤细胞生长，可作为抗宫颈癌、结肠癌和黑色素瘤化疗的良好候选药物。小分子 Fms样酪氨酸激酶 3 抑制剂研究进展靶向 Fms 样酪氨酸激酶 3（FLT3）在肿瘤组织中的表达与信号通路、已上市或进入临床试验阶段的药物以及正在研发的药物展开论述，介绍了 FLT3 的突变以及过度表达是造成多种恶性肿瘤、急性髓性白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）以及慢性髓性白血病（CML）的关
11、键因素，多靶点 FLT3抑制剂的研发是当前抗肿瘤药物的发展趋势。肿瘤干细胞靶向治疗研究进展介绍了肿瘤干细胞学说及其分选和鉴定，重点阐述了靶向肿瘤干细胞特殊标记物的抗体以及具有靶向抑制干细胞的药物。4.2 特色本期3篇文章均围绕抗肿瘤药物展开论述， 角度不同，各有特色。 C19-、C20-二萜生物碱抗肿瘤活性研究进展一文探索的是新型生物碱类抗肿瘤药物，可归属到细胞毒药物范畴。由于 C19-、C20-二萜生物碱作用谱广，体外实验对多种实体肿瘤有效，有望开发成广谱的抗肿瘤药物。另外 2 篇文章是关于靶向药物的进展，分别以 FLT3、干细胞为靶点，探索了靶向药物在多种肿瘤中的应用前景，为肿瘤的治疗提供
12、了新的思路和方向。以 FLT3 为靶点的小分子激酶抑制剂已有部分进入临床试验阶段，其中包括已经被 FDA 批准用于晚期肝癌和肾癌的索拉非尼。肿瘤干细胞一直被认为与肿瘤的复发耐药密切相关，以肿瘤干细胞作为靶点的药物研发有望从根本上清除肿瘤，但寻找合适的标志物来识别干细胞是难点，此外干细胞本身的异质性也使得干细胞靶向治疗的研究更加复杂，目前大部分有关干细胞的靶向治疗还仅限于实验阶段。总体上 FLT3 和干细胞都是抗肿瘤治疗的潜在靶点。4.3 意义和启示这 3 篇文章从不同角度论述了当前抗肿瘤药物研发的热点问题，同时也指出了肿瘤细胞的异质性和耐药性是限制抗肿瘤药物进展的难点问题，通过对肿瘤个体差异的探索，设计针对性的靶向药物，开展个体化治疗，是解决肿瘤细胞异质性的方向。而多靶点抑制剂的研发可能减少肿瘤的耐药性。随着生命科学的迅猛发展，寻找高效低毒的新型靶向抗肿瘤药物将成为主要的研究方向。抗肿瘤药物的研发日新月异，很多药物在临床前表现出一定的抗肿瘤作用，但仍需要临床试验的数据来支持这些药物的临床使用。
