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7、造成的, 肿瘤细 胞的分化程度与其恶性程度相关并直接影响其预后。分化抑制因子 ( inhibitors of differentiation, Id)是对细胞的分化、 增殖、 凋亡具有重要的作用的一类蛋白质, 近来研究表明, Id因子在肿瘤的发生、 发展中起着重要作用, 并与组织类型、 恶性程 度和患者的预后有关。1 Id因子概述 111 定义 Id因子是 Benezra等于 1990年首先从 MEL(mu-rine erythroleuke m ia)细胞 cDNA文库中成功克隆出来的蛋白 质, 因其能抑制转录因子与 DNA 结合又被称为 DNA 结合抑制因子 ( inhibitors of
8、DNA binding)。 112 结构及分布 Id因子属于螺旋- 环- 螺旋 ( helix-loop -he -lix , HL H )转录因子家族, 大多数 HLH 蛋白属于碱性 HLH ( bHLH)家族成员, 包括高度保守的 HLH 结构域和碱性 DNA结合区。HLH结构域使这些蛋白形成特定的同源或异源二 聚体, 从而获得转录活性。碱性 DNA结合区缺失的 bHL H 蛋白称为 Id因子, Id因子主要与 b HLH 形成二聚体, 这些 Id- bHLH 异源二聚体不能结合 DNA, 因此 Id因子是 bHLH 蛋白的显性负调节子。大多数 bHL H 蛋白正向调节细胞分化, 因 此
9、Id因子被认为是分化和 DNA 结合的抑制剂。目前在哺乳 动物体中已经发现了 4种 Id因子 ( Id1 Id4), Id因子含 119 199个氨基酸残基; 人的 Id1 4编码基因分别定位于人类 染色体 20q1 ( Id1), 2p25 ( Id2), 1p36 ( Id3) 和 6p21 22( Id4) 1。 Id主要分布于胚胎及未分化成熟的组织中, 在成人体内除胸腺、 生殖腺中有微量表达外, 所有分化成熟的组织中都低表达或无表达。 113 功能 Id因子家族除了具备抑制细胞分化、 促进细胞增殖功能外, 还具有更广泛的生物学作用, 如调控细胞命运和细胞定向分化、 促进胚胎形成和器官形
10、成、 诱导细胞凋亡、 维持细胞存活、 促进血管形成及肿瘤侵润、 发挥癌蛋白功能等, 与肿瘤的发生、 发展以及组织类型、 恶性程度和患者的预后有关, 有可能为靶向治疗恶性肿瘤以及判断预后提供新的靶点 和指标。2 Id因子与肿瘤211 Id因子与肿瘤的发生 细胞永生化是体外培养细胞恶性转化过程的第一步, 是体内肿瘤发生与发展进程的早期阶 段。 Id基因具有/永生化0癌基因的某些特性。上皮细胞、 成纤维细胞和内皮细胞均可通过过度表达 Id1逃避老化期和危机期 2, 继而导致细胞永生化, 促进肿瘤发生。 Id1不仅能延迟角化细胞衰老, 而且可使扩散的未分化癌细胞逃避免疫监 视3, 从而促进转移性肿瘤形
11、成。目前研究发现 Id因子在许多肿瘤, 如乳腺癌、 前列腺癌、卵巢癌、 结肠癌、 胰腺癌、 肝癌、 子宫内膜癌、 宫颈癌、 甲状腺癌、 鼻咽癌、 食道和口腔的鳞状细胞癌、 神经肿瘤、 黑色素瘤、 尤文氏肉瘤、 精原细胞瘤、 胃腺癌以及白血病等中高表达 4,在正常组织中低表达或阴性表达, 提示 Id因子与肿瘤的发生密切相关, Id1表达上调可能是恶性转化的决定性步骤。212 Id因子与肿瘤的凋亡 Id因子在肿瘤细胞凋亡中发挥 重要的作用。在前列腺癌细胞中, TNF-A可通过通过激活泛素 /蛋白酶体降解途径促进 Id1降解, 使 Id1表达下调, 进而活化细胞凋亡途径, 抑制肿瘤进展 5。四种 I
12、d亚型在正常前列腺上皮细胞和前列腺癌细胞株 DU145和 LNCaP中有不同的 表达和调控作用。 Id因子各亚型的平衡决定了细胞的命运。Id1和 Id3促使细胞增生, Id2影响细胞凋亡, 在前列腺上皮细胞中 Id可能为潜在的肿瘤抑制基因 6。213 Id因子与肿瘤的侵袭转移 将 Id基因导入小鼠乳腺上 皮细胞系 SCp2不但能抑制细胞分化, 促进细胞增殖, 而且可#227#中国实用医药 2009年 2月第 4卷第 6期 China PracM ed , Feb 2009 , Vo. l 4, No . 6通过上调 120kD MMPs表达, 增强 SCp2细胞的迁移能力。结构性 Id1表达可
13、使非侵袭性的乳腺癌细胞 T47获得侵袭性, 侵袭活性与 Id1蛋白表达水平成正相关。在良性乳腺肿瘤细胞系 T40中导入 Id1基因也能通过上述机制提高其侵袭能 力。雌激素及孕激素也可调控 Id1表达, 继而上调或下调SCp2及各种良性乳腺肿瘤细胞系中 120kD MMPs表达, 影响 其浸润侵袭能力 7。转染结构性表达的 Id1和 Id2可使非侵袭性的前列腺癌细胞 CNCaP转化为侵袭性的肿瘤细胞, MM P分泌增强;Id1和 Id2随前列腺癌进程表达上调, 提示 Id1和 Id2控制着前列腺癌细胞的表型, 并可作为前列腺癌侵袭性的分 子标 记 8。 Id1 通 过断 点簇 区 /Abelso
14、n 酪氨 酸激 酶( breakpoint cluster region/Abelson, BCR /ABL), 采用信号转导蛋白和转录激活子-5( signal transducer and activator of tran- scription 5, STAT5)依赖方式增强, 随后也提高了 BCR /ABL诱 导细胞侵袭的能力。研究发现 BCR /ABL-STAT5-Id1- 基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase -9 , MM P -9)途径增强非白 血性白血病细胞的侵袭力, 可能在 BCR /ABL 引起的非白血性白血病中起关键作用 9。乳腺上皮细胞
15、的 Id1基因过度表达, 不仅可以阻止细胞分化及促进细胞增生, 而且还可使乳腺上皮细胞向基底膜浸润和转移, 这与明胶酶被激活有关 10。乳腺癌肺转移早期阶段, Id1、Id3促进肿瘤细胞持续增殖, 是 乳腺癌肺转移的恶性因素 11。2. 4 Id因子与肿瘤性血管生成 恶性肿瘤新血管的生成在 肿瘤生长转移中起重要作用。肿瘤血管生成是既复杂又精细的过程, Id因子参与了这一过程的调控。 在 Id1和 Id3基因双重敲除的小鼠中, 植入的异种肿瘤的 生长和转移能力都受到明显抑制, 肿瘤新生血管量极少 12。进一步的研究显示, Id1和 Id3在与血管生成相关的 VEGF信 号转导途径中起关键作用 1
16、3。研究还显示, 骨髓来源前体内皮细胞 (CEPs)和造血祖细胞参与肿瘤异种移植物中 Id相关 的血管生成, 金属蛋白酶活化和细胞外基质重构可介导 CEPs 的动员; VEGF可诱导上调 Id1和 Id3基因, 接种肿瘤 48 h内VEGFR2+ CEPs和 VEGFR1+造血前体细胞被动员并掺合到 肿瘤血管床, 参与肿瘤组织血管化 14。Volpert等 15发现,TSP-1是血管生成抑制因子, 为 Id1转录抑制的关键目标。 Vandepute等16发现, 胶质细胞瘤的血管内皮细胞 Id1、Id2、Id3阳性表达水平与肿瘤血管密度呈显著正相关。上述研究都支持 Id基因在肿瘤血管生成中有不可或缺的地位。 Sikder等17发现, 异种移植肿瘤血管生成大部分呈 Id依赖性, 而原发肿瘤的血管生成大都是非 Id依赖性的。有研究 发现, 成体动物血管生成对 Id表达量极其敏感, 丧失部分 Id 功能可导致严重的肿瘤性血管生成障碍, 减少 Id
