抗病毒药物的研究进展

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1、抗病毒药物的研究进展抗病毒药物的研发历史 非特异性抗病毒药物5-碘-2-脱氧尿苷(碘苷,IDU)阿糖腺苷(Ara-A)、单磷酸阿糖腺苷阿昔洛韦、更昔洛韦 特异性抗病毒药物抗HIV药物抗HBV药物抗逆转录酶病毒药物: 齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦 抗肝炎病毒药物: 拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定 抗疱疹类病毒药物: 阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷 抗巨细胞病毒药物： 更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir 抗流感及呼吸道病毒药物: 利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、扎那

2、米韦、奥司他韦抗人乳头瘤病毒： 咪喹莫特、西多夫韦类 别 药 物按抗病毒谱分类抗病毒治疗存在的问题 抗病毒药物的作用有限至今为止开发的抗病毒药物还没有一个药物能够彻底消灭哪个病毒。 抗病毒药物也存在着耐药抗病毒药物的耐药是导致抗HIV和抗HBV的治疗失败的原因。 清除病毒是机体免疫作用的结果从抗HBV治疗的疗效得出HBV的清除必须依赖宿主的免疫状态。抗HBV治疗的现状临床焦点一现有的抗乙肝病毒的药物尚无特效的抗病毒药物-干扰素类核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦、 恩替卡韦、替比夫定） “核苷类似物”通过竞争HBV DNA聚合酶的 结合位点，使HBV DNA的合成无法进行优点： 口服方便，副作用少

3、，虽长期用药，但分期付款，月供费用越低，依从性越好缺点： 病毒被抑制而非清除，停药后易复发，故须长期用药 病毒通过突变逃避抑制导致耐药，长期用更易耐药无效或难 以坚持完 成治疗有效干扰素类 有效核苷类似物 有效抗乙肝病毒治疗的现状二者均有效二者均有效乙肝患者对不同核苷类似物的 疗效应答存在个体差异有的患者对各种 核苷类似物均有效有的患者对各 种核苷类似物 均无效 对慢性HBV病人必须采取积极治疗的态度已形成的共识：对有适应症者，抗病毒治疗是首要原则，必须最大限度地长期抑制或消除HBVHBV DNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素 (台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)Chen

4、CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p 10 105 5cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间 (年)低水平HBV DNA 1.6 x 101.6 x 103 3- 10 105 5cp/mL RR = 13.4 (1.9-97.1)Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量密切相关拉米夫定长期治疗能降低疾病进展3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出

5、现疾病进展*，安慰剂组则有17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾 病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55 (Hazard Ratio 为0.45)Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.拉米夫定长期治疗能降低肝癌发生率3年内贺普丁组仅3.9%(17/436)的患者发生肝细胞肝癌，安慰剂组则有7.4%(16/215)(P=0.047)的患者 发生肝细胞肝癌

6、，贺普丁治疗使发生肝细胞肝癌的风险概率降低了51 (Hazard Ratio 为0.49)。Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.v 最大限度地长期抑制或消除HBVv 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化v 延缓和阻止疾病进展v 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其它并发症的发生v 从而改善生活质量和延长存活时间中国指南九： 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 对慢性HBV病人必须进行严格管

7、理已形成的共识：ALT水平与抗HBV疗效 密切相关。HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高HBeAg 血清转换 = HBeAg 阴性, HBeAb 阳性姚光弼等，肝脏 2007第12卷核苷类似物治疗HBeAg阳性患者HBeAg 血清转换 (消失), %来自不同研究的数据，未进行直接比较(不同人群，不同基线水平) Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et

8、 al. AASLD 2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.-10-505101520253035LAM*ADV 10LdTETV*17(32)14(23)21(26) 21(22)nana 约5%10%持续应答67%70%64%60-66%组织学改善74%78%72%60-79%ALT复常88%9051%60-73%血清HBV DNA消失*52周48周 48-52周替比夫定恩替卡韦阿德福韦酯拉米夫定*PCR检测HBeAg阴性慢性乙肝治疗应答非头对头对比研究结果AASLD Guideline 2007 Anna Lo

9、k et al Hepatol 2007；2：507-53948周 对接受抗HBV治疗的病人必须进行严格监测已形成的共识：防止耐药的发生是取得良 好抗HBV疗效的关键。抗HBV治疗存在耐药的问题:现有药物并非特效药；并可能发生耐药、毒副作用，及停药后复发等如同合理应用抗生素治疗细菌感染一样 ，需要掌握抗HBV药物合理应用的原则， 提高疗效，规避耐药风险 核苷类药物存在耐药发生率拉米夫定聚合酶基因序列编码变异20%/年。阿德福韦酯聚合酶基因序列编码变异，1年 0%5年 29%。恩替卡韦治疗48周时，约2% 的HBeAg+患者和约2%的HBeAg-患者发生 病毒学突破。 拉米夫定失效患者：治疗1年

10、基因耐药率约7%。替比夫定治疗52周约.5%患者发生病毒学突破。Lai et al. Clin Infect Dis.2003;36:687-96;Lok et al Gastroenterology 2003;125:1714-1722;Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006;13:278-288;Hadzyiannis et al NEJM 2005;352:2673-2681;Chang et al. NEJM 2006;351:1001-1010; Lai et al NEJM 2006;354:1011-1020;Lai et al Gastroent

11、erology 2005;129:528-536.耐药相关变异位点研究显示： 多种药物有交叉耐药，但阿德福韦较独立拉米夫定阿德福韦V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韦S202IM250V替比夫定恩曲他滨M204V/IL180MAdapted from: Locarnini S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005 Yuen M-F 3:489494 Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693T184G/S

12、或或或足以引起病毒反弹的突变 被选择出来的其它突变位点*恩替卡韦病毒反弹需要 L180M 和 M204I/V + T184, S202 或 M250耐药的后果导致肝脏疾病进展 可能发生肝脏疾病复发加重 可能导致患者死亡影响后续抗病毒治疗的疗效 疗效下降 后续治疗耐药率高，治疗困难危害公众健康 耐药病毒的感染传播 疫苗 / 乙肝免疫球蛋白逃逸突变(Liaw et al. 1999. Hepatology 30:567) 对抗HBV的治疗不要期待过高已形成的共识:目前临床上应用的抗HBV药物 的疗效是有限的，病毒完全清 除的比率极低。核苷类似物长期治疗HBeAg(+)初始患者 HBeAg血清转换率

13、疗程 (年)累积发生率 (%)17%27%12%29%21%31%12LAM 1ETV3,4ADV22140%43%3 412302040608047%4339%48%22%30%TELB5211. Keefe EB, et al. Clin Gastro Hep 2004; 2. Marcellin, J Hep 2005; 3. Chang, NEJM 2006; 4. Gish R, Hepatol 2005; 5. Lai, AASLD 2006,现阶段的治疗终点HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBV DNA转阴 ALT复常 HBeAg血清转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 没有明确的治

14、疗终点 HBsAg血清转换？ 持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？临床焦点二抗HIV治疗现状HARRT的药物种类核苷类非核苷类蛋白酶抑制剂细胞融合抑制剂核苷类类逆转录转录 酶抑制剂剂（NRTIs） 通用名中文名Zidovudine (ZDV或AZT)齐齐多夫定Didanosine (ddI)去羟羟肌苷 Zalcitabine (ddC)扎西他滨滨Stavudine (d4T)司他夫定 Lamivudine (3TC)拉米夫定Abacavir (ABC)阿巴卡韦韦Combivir (AZT+3TC)双汰芝（商品名）Trizivir (AZT+3TC+ABC)三协维协维 （商品名）非核苷类类

15、逆转录转录 酶抑制剂剂（NNRTIs） 通用名中文名Nevirapine（NVP）奈韦韦拉平Delavirdine（DLV）地拉韦啶韦啶Efavirenz (EFV)依非韦伦韦伦通用名中文名Saquinavir(SGC)沙奎那韦韦（软软胶囊）(HGC)沙奎那韦韦 (硬胶囊) Indinavie（IDV）茚茚地那韦韦 Ritonavir（RTV）利托那韦韦Nelfinavir（NFV）奈非那韦韦Amprenavir (APV)安普那韦韦Lopinavir/Ritonavir洛匹那韦韦/利托那韦韦蛋白酶抑制剂(PIs) HARRT药物的作用机理核苷类阻断病毒RNA基因的逆转录药物进入感染细胞内，磷酸化成具有活性的三磷酸化合物，插入生长 的DNA链，导致未成熟的DNA链终止。非核苷类通过和逆转录酶活性点附近的p66疏水区结合抑制逆转录酶。它只抑制HIV-1蛋白酶抑制剂竞争抑制蛋白酶的活性细胞融合抑制剂通过与gp41结合阻止其折叠干预病毒与细胞融合 整合酶抑制剂整合酶抑制剂HIV-1HIV-1复制周期中的整合过程，是将复制周期中的整合过程，是将HIV-1 DNAHIV-1 DNA整合入宿主整合入宿主DNADNA的过程，也是的过程，也是HIV-1HIV-1复制周期的不可缺少的过程。复制周期的不可缺少的过程。HIV-1HIV-1整合酶参与整合全过程，催化整个整合反应，是整合酶参与整合全过