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1、JAK-STAT信号通路JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细 胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增 殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的 生物学过程。vJAK-STAT信号通路中的组分vJAK-STAT信号转导途径vJAK-STAT信号通路与疾病vJAK-STAT信号通路和药物靶点v酪氨酸激酶相关受体v酪氨酸激酶JKAv转录因子STAT1.1酪氨酸激酶相关受体 （tyrosine kinase associated receptor ） v许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路 来传导信号，这包括白介素2 （血小板衍生因子 ）以及IFN（干扰素）等等。v型 胞外部分含
2、有4个保守的半胱氨酸和一个位于C端的WSXWS单元。型 胞外部分N端、C端各有数对半胱氨酸。细胞因子受体的结构和功能研究结果表明受体之间无明显的同源性，只在胞浆近膜区有一段同源区，该区 域是其与JAK激酶结合的功能区段。这段同源区通常 包括两个在各种细胞因子受体中都高度保守的结构， 其中一个是富含脯氨酸的“box1”,另一个是在受体 靠近细胞膜处的“box2”,它们是决定细胞因子受体 与JAK激酶之间相互偶联的最重要结构。v受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的。 在发生同源受体二聚化时，只有JAK2被激活； 相反，由不同亚基组成的异源受体二聚化，却 可以激活多种JAK。一旦被激活，JAK便磷
3、酸化 受体的亚基以及其他底物。1.2 酪氨酸激酶JAK(Janus kinase ）JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶，只有催化结构域而没有SH2。JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2,它们在结构上有7个同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“ 假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域 。 1.3转录因子STAT (signal transducer and activator of transcription)
4、STAT被称为“信号转导子和转录激活子”，它在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用 。目前已发现STAT家族有6个成员，即STAT1-STAT6。它的同源类似物在其他低等生物中也被鉴定出来，这些STAT可能和个体发育过程中的信号相关。哺乳动物的Stat1 6分子分别含734 851个氨基酸不等，他们在结构上都有共同的特征，即所有的STAT蛋白分子都是 由7个不同的功能结构域所组成：氨基端 结构域螺旋 结构域DNA 结合 结构域连接区SH3SH2转录 激活区TyrSer2、 JAK-STAT信号通路二聚化受体激活JAK；JAK将STAT磷酸化；STAT形成二聚体，暴露出入核信号；STAT进入核
5、内，调节基因表达 。配体与受体结合导致受体二聚化；v注意：一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活 多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具 有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12 却特异性激活STAT4.3、JAK-STAT信号通路与疾病激酶JAK对整个信号通路激活起着关键作用。曾有一份针对白血病患者的统计结果显示，222例急性骨髓系白血病患者中有4例出现JAK V617F突变，116例慢性骨髓系白血病患者中有9例出现JAK V617F突变。此外，JAK蛋白的其它突变形式也与很多白血病类型紧密相关。v类风湿性关节炎是临床常
6、见的自身免疫性疾 病，其病理过程的发生、发展都与细胞因子 的信号转到密切相关，而JAK-STAT信号通路 是介导细胞因子信号转导的重要途径，其负 反馈调节的重要家族：SOCS、PLAS、PTP与类 风湿性关节炎高度相关。v糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病 常见并发症,糖尿病肾病的发病机制非常复杂,是多 种因素综合作用的结果,而这些因素又能够引起肾脏 细胞内信号转导通路发生变化。Janus kinas(eJAK)/ signal transducer and activators of transcription(STAT)介导信号途径是一条重要 的信号通道
7、。1997年以来,相继被发现的细胞因子信 号负调控因子(suppressors of cytokine sigmaling, SOCS)家族,通过参与负调控多种细胞因 子介导的信号通路,最终影响细胞的生长、增殖、凋 亡等基本生物学行为。4.JAK-STAT信号通路与药物靶点v近年来，人们开始尝试使用一些特异性分子药物来治疗癌症。相对于化疗而言，这种新方法能够很好地区分正常细胞和肿瘤细胞，因而能更特异地杀死肿瘤细胞，而不损伤正常细胞。vc-src基因是第一个被发现的原癌基因，它的产物是一个60 kDa的磷酸化蛋白。随后不久，另外2个实验室也证明了Src蛋白是一种激酶。在目前已知的50多种癌基因中
8、，大部分都是蛋白激酶。在细胞的正常生长和增殖中，癌基因被一些信号通路抑制。但当癌基因发生突变或者被异常激活后，细胞的异常增殖将会导致肿瘤发生。针对细胞信号通路中的关键蛋白作为药物靶点，我们可以设计出相应的药物用于癌症治疗。v 酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases, RTKs）是最早一批被发现与肿瘤发生相关的激酶。通过与生长因子配体相结合，酪氨酸激酶通过形成同源二聚体或异源二聚体来激活它们胞内的激酶结构域，随后激活下游的信号通路级联反应，刺激细胞增殖和生长。针对RTKs作为药物靶点，可以设计出用于治疗癌症的药物，这些药物包括针对RTK配体或者受体本身的抗体，或是针对
9、RTKs激酶胞内结构域的小分子化学抑制剂。血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族是目前研究最多的酪氨酸激酶。 v根据蛋白激酶的结构特点，我们可以设计出抑制激酶活性的药物靶点。蛋白激酶通常具有一个ATP结合活性位点，这个位点通常也是设计小分子抑制剂的靶位点。很多激酶抑制剂就是通过与细胞质中的ATP竞争这个ATP结合位点，以达到抑制激酶活性的效果。大多数激酶的ATP结合位点非常保守，筛选出的这类小分子抑制剂往往具有广泛的激酶抑制效果。 v对p38 MAPK的研究结果证明，如果选择靠近ATP结合位点的氨基酸残基作为药物靶点，就能够实现很高的特异性，同时也具有抑制ATP结合的效果。即使是针对同源性非常高的激酶，通过这种策略筛选得到的抑制剂也具有很好的特异性。随着越来越多激酶晶体结构的获得，这种具有高度特异性的小分子抑制剂也被广泛开发利用到癌症治疗中。 .
