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1、1国产盐酸西替利嗪片地人体药代动力学及相对生物利用度摘要目的：研究国产盐酸西替利嗪片的人体药代动力学和相对生物利用度。方法：选择 8 名男性健康志愿者，采用反相高效液相色谱法，以紫外 229 nm 为检测波长，测定了单剂量 (10 mg)口服国产盐酸西替利嗪片和进口盐酸西替利嗪片在人体内的西替利嗪浓度。结果：盐酸西替利嗪的体内动态过程呈一级吸收的二房室开放模型，国产片和进口片的 cmax 分别为（316.7139.66）和（314.8031.79） ng/ml，tmax 分别为（0.720.09 ）和（0.720.09） h，t1/2 分别为（10.713.06）和（9.952.41） h，A
2、UC0 分别为（2 728.52356.06）和（2 753.01360.33） ng*h/ml。结论：国产盐酸西替利嗪片剂的相对生物利用度为（99.508.89）；选择 cmax 和 AUC0 进行三因素方差分析与双单侧 t 检验，结果表明国产片和进口片两种制剂具有生物等效性。 关键词：盐酸西替利嗪；药代动力学；生物利用度西替利嗪(cetirizine)是第一代抗组胺药物羟嗪的活性羧酸衍2生物，分子结构中的两性离子特征使其无明显的中枢抑制作用，临床主要用于防治过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹、过敏性哮喘和特异性皮炎等疾病1,2 。目前，有关盐酸西替利嗪临床药代动力学资料，国外学者已进行了众多的研
3、究，涉及新生儿、幼儿、儿童、青年、老年及一些临床病例等不同群体37 。国内江苏连云港制药厂首先研制了盐酸西替利嗪片，为了评价国产盐酸西替利嗪片在健康人体内的药代动力学和生物利用度，本研究建立了血浆中西替利嗪的反相离子对高效液相色谱（RP-IP-HPLC ）测定新方法, 并对国产盐酸西替利嗪片(CET)和进口盐酸西替利嗪片(Zyrtec，仙特敏，ZYR)进行了药代动力学和相对生物利用度研究，以三因素方差分析和双单侧 t 检验评价两种制剂的生物等效性，为临床应用提供实验依据。1材料和方法1.1仪器与试药 Waters 高效液相色谱仪： Waters 510 泵，Waters 486 紫外检测器，M
4、axima 820 色谱工作站。Rheodyne 7125 型六通进样阀，配以 50 l 定量管。盐酸西替利嗪标准对照品与 CET 片(规格 10 mg/片,批号 960520)均由江苏连云港制药厂提供；ZYR 包衣片 (规格 10 mg/片,批号 96A26/A)由比利时 UCB 公司生产。乙腈、磷酸、磷酸二氢钠、枸橼酸钠、乙酸乙酯、三乙胺、十二烷基硫酸钠（SDS）等实验试剂均为国产分析纯，水为重蒸馏水。31.2色谱分离条件分析柱为 Waters Nava-Pak C18(150 mm3.9 mm ID,4 m)色谱柱；流动相为乙腈 磷酸二氢钠(0.02 mol/L)三乙胺(50500.15
5、, pH 3.15)，内含 SDS 0.007 mol/L；流速 1.0 ml/min；检测波长 229 nm；柱温 25 。1.3血浆样品预处理精密吸取血浆样品 0.5 ml，置于 10 ml具塞离心管中，加入 pH 5.5 枸橼酸钠缓冲液 0.5 ml 和乙酸乙酯 5 ml，涡旋振荡 2 min，3 500 r/min 离心 5 min。分取乙酸乙酯层4 ml，置于另一 10 ml 具塞离心管中，加 1.7磷酸溶液 100 l 反提，3 500 r/min 离心 5 min 后，吸取磷酸溶液 50 l 进样分析。1.4体内分析方法学评价取健康人空白血浆共 6 份，精密添加盐酸西替利嗪标准对
6、照品一定量，配制成10.0，25.0，50.0，100.0 ，200.0 ，400.0 ng/ml 的盐酸西替利嗪标准血浆样品系列。按血浆样品预处理步骤和 RP-HPLC 测定方法进行操作，以测得的血浆中西替利嗪峰高（Y）为纵坐标，相应的浓度(c)为横坐标，其回归方程为：Y= 89.28 + 18.53 c， r=0.9998（n=5） 。以信噪比 S/N2 计，血浆样品中西替利嗪最低检测浓度为 2.5ng/ml ，最低检测限为 0.5 ng。选择 25.0，100.0 和400.0 ng/ml 低、中、高 3 种不同浓度的盐酸西替利嗪标准血浆样品以考察体内分析方法的回收率和精密度，结果盐酸西
7、替利嗪标准血浆样品萃取回收率70 ,方法回收率 95；日内相对标准差（RSD）4.6(n=5) ，日间 RSD0.05)，仅健康个体间存在差异；进一步进行双单侧 t 检验，7结果判定 CET 片和 ZYR 片具有生物等效性。表 2单剂量口服 CET 片与 ZYR 片 10 mg 后的 AUC比较与相对生物利用度计算Tab 2AUC comparison and relative bioavailability aftera single oral dose of 10 mg CET tablet and ZYR tabletNo. CET tablet ZYR tablet Relativeb
8、ioavail No. Period AUC0 Period AUC0 -ability(%) (A/ng*h*ml-1) (A/ng*h*ml-1) A 1 2 801.65 2 2 603.01 107.63 B 1 2 602.00 2 3 021.99 86.10 C 1 2 625.30 2 2 521.28 104.13 D 1 2 569.60 2 2 787.53 92.18 E 2 3 561.62 1 3 493.68 1 01.94 F 2 2 569.92 1 2 732.12 9 4.06 G 2 2 396.47 1 2 478.54 96.69 H 2 2 701
9、.62 1 2 385.89 113.23 99.50 s 8.89 3讨论8目前，文献报道盐酸西替利嗪的体内分析方法主要为 HPLC法、气相色谱（GC）法和高效薄层色谱法68 。本实验借鉴文献6中离子对技术，以常用的 SDS 替代相对稀少的癸烷磺酸钠作为离子对试剂,同时考虑到西替利嗪分子结构中叔氨基团易与固定相表面残留的硅醇基产生离子交换作用，选择三乙胺竞争抑制或掩蔽游离硅醇基的活性，有利于碱性药物峰形对称并缩短保留时间。血浆样品预处理采用乙酸乙酯正提和稀磷酸反提两步操作,在保证萃取回收率的前提下,使体内样品提取物色谱分离干扰减少,并在强洗脱流动相条件下使血浆样品中微量西替利嗪组分快速出峰,极大地提高了检测灵敏度。本实验所需血样仅为 0.5 ml,但最低检测浓度与文献6相当,且为 GC 体内分析方法7 最低检测浓度的 1/5。Desager 等 4曾对成人单剂量口服 20 mg 西替利嗪水溶液和儿童单剂量口服 5 mg 西替利嗪水溶液后的药代动力学过程进行了研究，其中成人体内西替利嗪 tmax 为（0.620.22） h， t1/2 为（8.62.1） h；而儿童体内西替利嗪 tmax 相对延长，可达（1.070.45）h (P0.0
