6.张经——药物致畸

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1、药物致畸影响因素的分析 适应及禁忌,用药安全 苏州市市立医院 生殖与遗传科 主任医师 张经 二零一四年七月 妊娠用药安全典型事例 50年代末在西德英国等地开始使用沙利度胺-反应 停（Thalidomide）治疗早孕反应.澳大利亚首先 报道,孕妇分娩肢体缩短合并或完全缺失的婴儿 海豹综合征。唤起人类对药物致畸作用的高度警 惕。形成并发展成新的分支学科-围产期药理学。 50年代初在妊娠早期以大量己烯雌酚,乙底酚治疗 流产.1953年研究证明其无效.60年代发现曾在早 孕使用该药的孕妇与其子代的女性在以后发生阴 道腺病及阴道透明细胞癌. 致人类畸形的多种原因 遗传因素:20% 染色体异常:5% 环境

2、因素:10% 放射:1% 感染:2-3% 药物及化学物质:4-5% 多因素(遗传+环境)65% 药物对妊娠的影响 无影响 自然流产 胎儿结构异常(先天畸形)：难以估计有多少 畸形与药物有关，多少药物有潜在致畸作 用。 影响胎儿生长发育(IUGR) 功能缺陷 早产 药物对胎儿毒性的判断 药物经胎盘至胎儿的量 母亲用药剂量大小、蓄积量、用药时间 胎盘,胎儿的药代动力学影响 药物的分子量：大小 药物的通透性：脂溶性、水溶性 药物的分布 药物的代谢 药物的排出 药物的胎盘运转方式 1，简单扩散-主要方式，与药物分子大小、解离度 及脂溶性有关。小于1000的脂溶性分子和小于 100的水溶性分子可迅速扩散

3、通过胎盘。水溶性 大分子药物非常缓慢地通过，药物与白蛋白结合 后不能通过胎盘。 2，易化扩散-需要通过细胞膜上的载体转运，但不 耗能，取决于浓度差，如葡萄糖。 3，主动转运-细胞膜提供载体并耗能，如维生素、 氨基酸、Ca离子的转运。 4，特殊方式-大分子如病毒、免疫球蛋白通过胞饮 作用由母体转运至胎儿。 胎盘转运速率 1，胎盘因素-膜面积、厚度和两侧的血流 有效膜面积随胎儿生长而迅速增大。妊娠 早期胎盘膜较厚，减少药物转运。 2，药物因素：与药物性能、代谢、给药方 式、解离度、蛋白结合力等有关。 药物分子处在非解离情况下，水溶性较 低，脂溶性较高，易通过胎盘；解离后水 溶性增大，脂溶性降低，不

4、易通过胎盘。 药物与血浆蛋白结合力 药物与血浆蛋白结合可妨碍药物通过胎盘 。当药物在母体与血浆蛋白结合增多，游 离型药物减少时，进入胎儿体内的药物可 减少，反之则增多。 潜在性胚胎毒药物最重要的化学特性是它 的脂溶性，易通过胎盘，用药愈久，进入 胎儿停药物愈多，愈易对胎儿造成毒害。 孕妇用药的药物代谢特点 药物的吸收:早孕反应，消化道张力活动减 弱，胃酸减少等，使药物吸收减少。 药物的分布：血浆增多50%，体重增加， 药物浓度稀释，有利减少胎儿吸收药物。 药物与血浆蛋白结合：妊娠使结合能力降 低的药物有-安定、苯妥英钠、苯巴比妥、 地塞米松、利多卡因、杜冷丁、心得安、 水杨酸、磺胺异恶唑等。

5、肝的代谢功能和肾的排泄功能的变化。 药物暴露于胎儿的确切时间及长度 受精后2-3周,受精卵着床前后,遵循”全” 或”无”原则:”全”-影响严重,胚胎死亡,流 产; “无”-无影响或少量细胞受损,代偿. 受精后3-8周(停经后5-10周)-致畸形高度敏 感期:根据时间-时间长,受累多程度严重; 药物毒力-细胞毒,影响大; 孕母状态-发热,营养不良,诱导损害 致畸物质定义 当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永 久性身体残缺或功能损害的物质. 与母体和胎儿的个体基本遗传结构有关,如 氨基糖苷类抗生素与先天性耳聋的发生. 多种药物致畸作用可以相加或减弱. PDA妊娠期用药对胎儿危险度分类 A:以人类为

6、对照组,对胎儿无危险,如多种维生素. B:在动物实验中未显示对胎儿的危险,但无孕妇对 照组;或动物实验显示对胎仔不利,但人类对照组无 不良影响,如青霉素类. C:对人类和动物无恰当研究,或动物实验对胎仔不 利,但对人类无有价值证据.大多药物属于此类,应 慎用,如大多数降压药物. D:已证明该药物对胎儿有害,原则不用,权衡利弊使 用,如抗癫痫药. X:已证明对胎儿致畸危险明显,绝对禁用!如 异维 甲酸. 药物致畸的动物实验 动物致畸实验尚不能精确预告药物对人类的致畸 作用。 1、假阴性动物实验-反应停1片在早孕期便可致畸 。但大鼠、小鼠、兔、狗、8种灵长类动物仅偶见 致畸。 2、假阳性动物实验-

7、小动物对致畸作用的敏感度 高于人类。2000种动物致畸的化合物仅有少数对 人类致畸。 3、动物实验不够准确-不同种动物肝酶和代谢不 同，致畸性很不一致。 个体差异与致畸 1、不同个体存在不同的遗传学基因差异， 对某种药物的耐受和反应不同。如某些存 在线粒体酶缺陷的个体使用氨基糖苷类抗 生素会造成耳聋，而大多数人可正常使用 。药物致畸的分子学原因。 2、同一个体在不同情况下对药物的致畸作 用有影响。疾病、高热、营养不良、不良 嗜好、环境因素、情绪等都可能有协同作 用。致畸是多因素作用的结果。 妊娠期常用抗生素药物FDA分类 青霉素类,头孢菌素族,大环内脂类,磷霉素,林可霉素,克林 霉素,壮观霉素

8、,甲硝唑,呋喃妥英:B. 克拉霉素,螺旋霉素,氯霉素,甲氧苄氨嘧啶,万古霉素,氟奎 诺酮类(XX沙星，致关节病变）,氨曲南,泰能，氟康唑，依 曲康唑，氯喹，无环鸟苷，更昔洛韦，甲苯咪唑:C. 氨基糖苷类:除庆大(C)外均为D,耳毒性,耳聋，禁用. 磺胺类:C/D. 四环素族:D，致骨骼发育异常，禁用. 抗结核药:乙氨丁醇B;异烟肼,利福霉素,吡秦酰胺C. 抗真菌药物 两性霉素,特比萘芬(兰美抒,丁克):B. 氟康唑(三维康，长期大剂量使用可致畸),伊 曲康唑(斯皮仁诺),酮康唑:C 灰黄霉素:D. 咪康唑(达克宁),克霉唑,制霉菌素:可在孕期 作阴道局部用药. 抗麻风药物:氯法齐明-C. 抗病

9、毒药物 阿昔洛韦,泛昔洛韦(丽珠风),伐昔洛韦(丽珠威),替 比夫啶、去羟肌苷:B.动物实验有致畸，孕期避免 使用。 阿糖腺苷,金刚烷胺,无环鸟苷,更昔洛韦,奥司它韦, 拉米夫啶,齐多夫啶,阿德福韦,阿巴卡韦,干扰素:C. 大多动物实验有胚胎毒性，应禁用。 叠氮胸苷:B/C. 依非韦伦:D. 利巴韦林:X. 抗寄生虫药物 抗疟原虫药物:氯奎,乙胺嘧啶-C;奎宁-D. 抗蠕虫药物:甲苯咪唑,噻苯咪唑,阿苯达唑 (肠虫清)-C;枸橼酸哌嗪,吡喹酮-B. 抗弓形虫药物:阿奇霉素-B;磺胺,乙氨嘧啶, 螺旋霉素-C. 抗阿米巴，滴虫药物：甲硝唑-B,无致畸作 用（避免早孕期、大剂量使用）。替硝唑- 禁

10、用于孕早期。 解热镇痛药 扑热息痛(必理通,百服宁,泰诺林等):B. 布洛芬(芬必得),双氯芬酸类(扶他林等),奈普 生,消炎痛:孕早期B;孕后期D,可致动脉导管 狭窄,胎儿脑室出血,坏死性小肠炎. 水杨酸类:C/D.小剂量阿司匹林可于孕早期. 西乐葆(塞来昔布),萘丁美酮,美洛昔康(莫可 比),吡罗昔康:C/D. 来氟米特(爱诺华):X!（用于类风，SLE) 抗高血压药物 甲基多巴:B. 肼苯达嗪,可乐定:C. 钙通道拮抗剂:地平:C. 血管紧张素转换酶抑制剂:普利:C/D. -受体阻滞剂:洛尔:C/D，如用于孕中晚期. 血管紧张素2受体拮抗剂:沙坦:C/D，同上. 利尿剂:氢氯噻嗪,吲达帕

11、胺:B/D;氨苯蝶啶,呋噻米 (速尿):C/D.利尿酸:C;乙酰唑胺:D. 硝普钠,酚妥拉明(立其丁),哌唑嗪:C. 抗癫痫药物 癫痫本身与抗癫痫药物都增加畸形发生率,导致畸 形原理与叶酸缺乏有关,加服叶酸可降低致畸率,剂 量4mg/日.新生儿补VitK。 妥泰(托吡酯),乙琥胺,奥卡西平,左乙拉西坦,拉莫 三嗪:C. 苯巴比妥,异戊巴比妥,苯妥英钠,卡马西平,扑米酮, 德巴金(丙戊酸钠):D.可致智力低下，小头，先心， 唇腭裂，染色体异常，NTD等。 必须用药者,应加强产前诊断. 镇静催眠药物 思诺思(酒石酸唑吡坦)B,孕头三月不宜使用. 氯美扎酮,司可巴比妥,硝西泮,溴西泮:慎用. 苯巴比

12、妥,氯硝西泮,奥沙西泮,咪达唑仑(多 美康,弗赛得,速眠安):D. 三唑仑，艾司唑仑:X.唇腭裂等。 抗精神病药物 氯氮平:B. 舒必利,五氟利多,硫必利:慎用. 氯丙嗪,奋乃静,癸氟奋乃静,氟哌噻吨,珠氯 噻醇,癸氟哌啶醇,氯普噻吨,洛沙平,三氟拉 嗪,喹硫平,利培酮,奥氮平,齐拉西酮:C. 抗抑郁药物 马普替林(路滴美):B. 吗氯贝胺,度洛西汀:慎用. 文法拉辛:不宜使用.瑞波西汀(叶洛抒):禁用. 阿米替林,氯米帕林(氯丙咪嗪,胺那芬尼),氟 西汀(百优解,优克,开克),多噻平,氟伏沙明, 曲唑酮(美素玉),米氮平,舍曲林(郁乐复):C. 匹莫林:B. 利他林:C. 帕罗西汀(赛乐特)

13、:D. 抗焦虑药物 丁螺环酮(奇比特):B. 坦度螺酮:慎用. 阿普唑仑,地西泮(安定),氯氮卓(利眠宁),氯 硝西泮,劳拉西泮:D. 艾司唑仑:X. 乘晕宁(茶苯海明):B. 强镇痛药物 哌替啶,美沙酮:B/D(如在产前长期大量使用). 吗啡,喷他佐辛,芬太尼:C/D(同上) 丁丙诺啡,曲马多,耐而可(重酒石酸二氢可待 因酮+扑热息痛):C. 海洛因:致畸率不/略升高,但有生长迟缓,围 产儿死亡率升高.新生儿成瘾现象明显. 麻醉药物 氯胺酮,氟烷,恩氟烷,硫喷妥钠,普鲁卡因,利 多卡因,罗哌卡因:B. 地卡因,苯佐卡因,布比卡因,依托咪酯,泮库 溴胺:C. 抗肿瘤药物 几乎所有抗肿瘤药物都对

14、胚胎有不良影响, 孕妇应用这些药物有极大的风险,致畸率高. 如必须使用这些药物,先权衡利弊,并做好产 前诊断.腭裂，眼缺陷，肾缺陷，缺指趾。 甲氨蝶呤,氟脲嘧啶,甲地孕酮,甲羟孕酮,戈 舍瑞林:X. 左旋门冬酰胺酶,西(利)妥昔单抗,放线菌素 D:C. 其他大多数抗肿瘤药物都属于D类. 消化系统药物 法莫替丁(高舒达),雷尼替丁,西米替丁(泰为 美),埃索美拉唑,雷贝拉唑,尼扎替定,硫糖铝, 潘托拉唑:B. 奥美拉唑(洛赛克，动物实验未见致畸),碳酸 钙,枸橼酸铋雷尼替丁:C. 丽珠得乐,丽珠胃三联,吉法酯,哌仑西平:禁 用. 消化系统药物 解痉药物：阿托品，颠茄，东莨菪碱，溴 丙胺太林（普鲁

15、本辛）C。山莨菪碱，奥 替溴铵(斯巴敏）慎用。甲氧氯普胺（胃 复安）B。 胃动力药:多潘立酮(吗丁啉），莫沙必利 （加斯清，瑞琪）慎用。 缓泻剂：比沙可啶，乳果糖B。酚酞C. 利胆药：熊去氧胆酸-B,鹅脱氧胆酸-慎用。 导泻剂：石蜡油，蓖麻油禁用。 呼吸系统药物 祛痰药：必嗽平（溴己新)，沐舒坦（氨溴 索），吉诺通孕早期慎用。 镇咳药：咳必清（喷托维林）禁用。可 待因C/D。 平喘药：爱全乐（吸入用异丙托溴铵）， 博利康尼（特布他林），安可来（扎鲁司 特），布地奈德吸入剂B。 美普清（丙卡特罗），畅诺（塞曲司 特）禁用。 呼吸系统药物 平喘药：氨茶碱，苏川平（复方羟丙茶碱 去氯羟嗪胶囊），辅舒酮（丙酸氟替卡松)， 丙酸倍氯米松(必可酮），肾上腺素，沙丁 胺醇（舒喘灵，万托林），沙美特罗替卡 松（舒利