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1、脑科学进展的跨世纪回顾与展望*陈惟昌*邱红霞 王自强 ( 中日友好临床医学研究所生物物理研究室, 北京 100029)摘 要: 20 世纪脑科学取得十分辉煌的成就。当此世纪之交, 回顾 20 世纪百年来脑科学的重大进展以及展望 21 世纪脑科学的发展趋势, 有重要意义。20 世纪脑科学的进展可概括为三大里程碑: ( 1) 神经元学说; ( 2) 离子通道理论; ( 3) 脑功能成像。21 世纪脑科学将取得更大的飞跃。预期在 21世纪除继续发展 20 世纪已有的成就之外, 将可望在以下 5个方面取得突破性进展: ( 1) 神经元功能成像; ( 2) 神经系统多基因病定位及老年性痴呆发病机理的阐明
2、; ( 3) 神经系统信息编码的研究; ( 4)后基因组时代分子神经生物学; ( 5) 意识、 思维与情绪本质的进一步探讨。本文首次提出启动人类 神经组计划(Human Neurome Project, HuNP) 研究和建立神经数据库( NeuroBank) 的建议, 并提出其系统构建和具体实施的方案。人类神经组计划将是继人类基因组计划之后的又一伟大的生物学系统工程, 它的开展对破译人脑思维起源之谜, 有重大意义。关键词: 脑科学 神经元功能成像 分子神经生物学 神经信息编码 显微 CT 人类神经组计划(HuNP)20 世纪是物理学取得辉煌成就的世纪。相对论, 量子力学, 基本粒子, 和平利
3、用原子能, 激光, 宇航登月等都使我们对客观物质世界结构之谜的认识进一步深入。在 20 世纪,作为神经科学与信息科学相结合的脑科学在探索意识之谜方面同样也取得辉煌的成就。当此世纪之交, 回顾 20 世纪百年来脑科学的重大进展以及展望 21世纪脑科学的发展趋势有重要意义。一、 20 世纪脑科学的进展20 世纪脑科学的进展内容十分丰富, 概括起来可分为 3大里程碑和 10 大方面的进展。现分述如下:1 脑科学研究进展的 3大里程碑111 神经元学说(Neuron doctrine) : 19 世纪末和 20 世纪初, Cajal创造性地提出神经元学说。神经元学说认为: 神经元是神经系统的结构单元、
4、 功能单元、 发育单元、 营养单元和病变单元。20世纪神经科学的发展, 充分证实神经元学说的正确性。神经元学说奠定了本世纪神经科学发展的结构基础。112 神经元兴奋过程的离子通道理论:1952 年, Hodgkin 和 Huxley 在枪乌贼的巨轴索上用电压箝位技术, 首次提出神经兴奋与传导过程的离子通道理论。1984 年, Noda 克隆出并测定电鳐的钠离子通道的分子结构, 其后 Ne -her 和 Sakmann 用膜片钳技术测量到单离子通道的电流, 都证实离子 通道理论的正确性。Hodgkin 和Huxley 的离子通道理论奠定了神经科学发展的生理学基础。113 脑功能成像技术: 197
5、3年, Hounsfield 用电子计算机断层成像技术首次在活体条件下观察到人脑的内部结构。其后MRI, fMRI, PET, SPECT 等脑的结构及功能成像技术得到专论: 脑科学与意识研究* * * 陈惟昌(CHEN Weichang, 1932.5 ), 男,广东吴川市人。现任中日友好临床医学研究所生物物理研究室研究员,中国科学院生物物理研究所视觉信息加工重点实验室学术委员会副主任,国家自然科学基金委员会第八届生物物理与生物医学工程学科评审组组长。从事生物神经网络原理,生物信息论与控制 论,电生理信号处理等科研工作。1958 年在国内首先介绍新兴学科/ 生物学控制论0并率先开展针刺电兴奋
6、特性, 脑电频谱分析,肌电幅谱定量分析,以及心电图的电子计算机自动识别与诊断等研究工作,参加筹划与开发我国第一台正电子断层图仪(PET) 获1995 年亚洲 CT 先进科技奖, 提出神经信息的二重 编码理论及大脑神经网络信息高维空间编码理论。发现遗传密码简并的高维空间连通性法则以及提出 DNA序列的高维空间数字编码法则。发表论文 80余篇,取得一项国家专利) 三维高频心电频谱仪。国家自然科学基金资助项目。24 世界科技研究与发展 迅速的发展。Phelps 建立的 PET 成像技术能在正常条件下显示出人脑在不同功能活动状态时脑内各种活性物质( 氧、 葡萄糖等) 的代谢变化过程, 是脑功能定位成像
7、的重大突破。它为研究人的心理及智能活动奠定基础。2 20世纪脑科学研究的十大进展211 电生理学: 由于电子放大技术的发展以及微电极技术的应用, 使得 20 世纪神经科学取得长足的进步。可以说, 20世纪许多神经科学的成就, 都是通过电生理学记录技术而发现的。如 Eccles 的兴奋性和抑制性突触后电位的发现, 对阐明神经系统的兴奋与抑制过程的本质有重要意义。单细胞记录和单通道活动的记录亦已在神经生理学中获得广泛应用。1929 年 Berger 首次在正常人头皮上记录到脑电活动, Braxier 用叠加法记录到体感诱发电位, 以及脑磁图(MEG) 的应用等, 都为研究正常人在不同功能活动状态时
8、脑的电磁活动规律奠定基础。212 神经递质与受体: 自从1921 年Loewi通过蛙心离体灌流发现第一个神经递质- 乙酰胆碱以来, 神经递质、 调质及其对应受体的研究工作取得迅速的发展。单胺类递质( NA, DA, 5HT 等)及其受体, 氨基酸类递质(Glu, Asp, Gly, GA -BA 等)及其受体, 吗啡类物质( 内啡肽、 脑啡肽和强啡肽等)及其受体, 神经肽类物质(NPY, 生长抑素等)都陆续被发现及确定其功能与受体亚型。神经递质与受体的研究, 还促进神经药理学的进展, 一批受体激动剂和抑制剂已成为重要的治疗用药物。神经系统逆信使) 一氧化氮功能的研究, 获得1998年诺贝尔医学
9、生理学奖 1。已经确定一些神经递质在脑内有特定的神经核团及投射系统。神经内分泌和神经免疫功能的研究, 使神经系统的综合调节作用研究达到新的水平。213 神经营养因子的发现: 自 1951 年 Levi- Montalcini发现神经生长因子(NGF) 以来, 各类神经营养因子(BDNF,GDNF, NT- 3等) 相继被发现, 其作用机理也得到阐明 2。神经营养因子在神经元存活、 再生及神经系统个体发育方面有重要作用, 这方面的工作正逐步深入。214 信号转导系统: 1966 年 Sutherland 提出第二信使的概念, 论述 cAMP 在信号转导中的作用。随后 cGMP, G 蛋白,钙离子
10、等的信号转导过程相继被发现。信号转导系统是将神经元膜上的受体与配基结合的信息, 通过胞浆中系列的串激过程, 将信息转导至胞核并启动立早基因( c- fos, c- jun等) 的表达的信号转导过程。立早基因是基因启动的总开关, 其产物 C- FOS 和C- JUN 蛋白二聚体与其他迟效应基因的起始位点相结合, 进一步引起其他迟效应基因的表达。信号转导系统的发现, 对阐明信息在神经元内部的传输与加工过程有重要意义。215 神经系统发育基因调控: 自从 1987年 Gehring 发现果蝇神经系统发育的同源盒(Homeoboxes) 基因组以来, 许多重要的神经系统发育基因陆续被发现。已经确定,
11、动物神经系统的发育过程是一个级联式基因调控过程。在不同阶段,某些基因组起决定作用, 决定脑不同部位的形态形成与发育。神经系统发育基因的发现使神经系统发育生物学的研究从细胞学水平提高到分子生物学水平。预期下一世纪这方面将有更大的发展。216 神经系统疾病基因的定位: 由于人类基因组计划的进展, 许多神经系统疾病基因的定位, 也取得很大进展。其中舞蹈病(Huntington Disease,HD)基因定位研究, 具有代表性。1993 年, Duyao 将 HD 的基因定位于 4 号染色体短臂上,并发现在此位点上, 病人的 CAG 三核苷酸重复系列比正常人明显延长。其后发现一些疾病如脊髓小脑共济失调
12、症 I型( SCA1), Machado Joseph 病(MDJ) , 强直性肌营养不良症(DA) 以及齿状核红核脑桥丘脑底核萎缩症( DRPLA) 等都是在一些特定致病位点上 CAG 重复序列延长。以 MJD 为例,正常中国人重复序列长度为 14- 40, 而病人可增大至 72-86 3。这一结论为这些单基因神经遗传病的分子生物学诊断与治疗前景, 奠定基础。217 视觉生理学: 视觉生理学的进展包括: Hartline 的视觉感受野的发现, 脊椎动物视网膜感光细胞超极化机理, Hu -ber 和 Wiesel 视觉皮质功能柱的发现, 色觉的化学机制, 以及不同视信息通道的确定等。视觉生理是
13、在感觉生理中研究得较彻底的部分, 特别是皮质功能柱的发现, 首次证实大脑皮质的功能构筑不是以层划分而以垂直方式的功能柱来划分, 为研究大脑机能定位的组织结构奠定基础。218 学习记忆: 这是脑行为科学研究得以比较深入的部分。20 世纪初期, 巴甫洛夫首先用观察行为的方法发现了大脑的条件反射。Kaada 发现海马的记忆功能。Bliss 于 1973年记录到海马突触的长时程增强效应(long trem potentiation,LTP) 。他证明通过学习, 可以改变突触的联系强度, 并维持较长的时间。目前普遍认为 LTP 是突触可塑性的表现, 是长程记忆的生理学基础。已经确定, cAMP- PKA
14、- CREB 信号通路对LTP 的形成有重要作用 4。Sperry 还发现右脑的空间认知功能。利用 PET 及 fMRI 测定学习记忆和语言思维过程中的脑功能定位成像研究, 也取得丰硕的成果。除证实临床与电刺激原先已确定的视觉、 听觉、 运动、 体感、 记忆、 言语等主要功能区之外, 还发现与运动视觉、 短期记忆。词义记忆、恐惧以及与注意功能等有关的脑区 5, 为进一步理解脑的功能活动提供客观依据。219 脑超微结构的研究: 由于电子显微镜及超薄切片技术的应用, 开拓了脑超微结构的视界。1955 年, Palay 和Palade 得到突触的电子显微镜图像, 为神经元学说提供有力的支持, 从而结
15、束长达半个世纪以来的神经元学说与神经合胞体网假说的争论。Gray 根据突触膜及囊泡的形态, 将突触分为 Gray I 型( 兴奋性突触) 和 Gray 型( 抑制性突触)两大类。为 EPSP 及 IPSP 提供形态学的依据。Nauta 发明的神经末梢溃变染色法以及其后发展起来的辣根过氧化酶(HRP)染色法和荧光染色法等, 为追索神经核团之间的纤维联系,提供大量的形态学资料。专论: 脑科学与意识研究 22 卷 6期25 2110 神经网络理论: 由于电子计算机技术的飞速发展, 应用电脑原理模拟人脑的活动, 是 20世纪脑科学的主要特征之一。40 年代, Pitts 及 McCullech 首先提
16、出神经元的数学模型用以模拟神经元突触权重整合及神经元的阈值特性,是人工神经网络研究的先驱。1949 年, Hebb 氏提出著名的学习定律, 表明通过学习可以改变突触的联接权重, 是人工神经网络学习的主要算法之一。60 年代福岛邦彦的感知机( Perceptron) 用分层人工神经网络模拟人的认知与学习功能。70 年代出现的 Rumelhalt 的并行分布( PDP) 式人工神经网络及误差回传(BP)算法, 为人工神经网络的实际应用开拓了新的途径。1982 年, Hopfield 提供全联结式的联想记忆神经网络, 解决了 TSP( 旅行最短路径) 问题, 引起世界性神经网络研究的热潮。ART 算法, 遗传算法, Boltzman 机等人工神经网络及算法模型纷纷涌现。人工神经网络( ANN) 和生物神经网络(BNN) 的结合研究正逐渐深入。美国政府提出, 20 世纪 90年代为/ 脑的 10 年0, 日本政府亦拨巨款支持脑科学的研究,并提出 21世纪是/ 脑科学的世纪0的口号, 神经科学家与信息科学家、 电子计算机科学家的结合, 将为脑
