《2012年晚期非小细胞肺癌治疗的主要进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2012年晚期非小细胞肺癌治疗的主要进展（9页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 2012 年晚期非小细胞肺癌治疗的主要进展 作者：宋勇、陈芳芳（南京军区南京总医院呼吸内科）3gbio 2012 年美国临床肿瘤学会 （American Society of clinical Oncology， ASCO） 以及欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO)在非 小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）方面发布新的研究进展。 现对 NSCLC 的内科治疗研究最新进展进行了回顾和梳理，按一线治疗、二三线治 疗、维持治疗等分类综述。 一、晚期非小细胞肺癌一线治疗 1、S-1 联合顺铂
2、可以作为晚期 NSCLC 新的一线标准化疗方案。日本 Sakai H 等1报告了比较 S-1 联合顺铂与多西他赛联合顺铂治疗晚期 NSCLC 的随机 III 期 研究结果。研究纳入 608 例晚期 NSCLC 患者，随机给予 S-1+顺铂（80 mg/m2/d 或 40 mg/m2 bid，d1、d21 + 60mg/m2 ， q5w）或者多西他赛+ 顺铂（60mg/m2， d1 + 80mg/m2，d1，q3w）。主要终点为生存期（OS）。S-1+顺铂组与多西他赛+ 顺铂组的中位生存期（16.1m vs 17.1m）以及中位 PFS（4.9m vs 5.2m）均无明 显差异， 主要毒性分别为
3、 （SP vs DP） ： 发热性中性粒细胞减少 （1.0% vs 7.4%） ， 3/4 级中性粒细胞减少（22.9% vs 73.4%），3/4 级感染（5.3% vs 14.5%），1/2 级脱发（12.3% vs 59.3%）。研究结果显示两组间的 OS 与 PFS 无差异，但是 S-1 联合顺铂的耐受性好于多西他赛联合顺铂，同时 SP 组通过问卷分析的生活质量 也较后者提高。 2、 对 PS2 的晚期 NSCLC 患者，培美曲塞联合卡铂较培美曲塞单药显著改善 生存。Lilenbaum R 等2报告了比较培美曲塞单药与培美曲塞联合卡铂治疗 PS2 的晚期 NSCLC 的随机 III 期
4、研究。研究纳入 205 例 PS2 晚期 NSCLC 患者，中位年 龄为 65 岁，随机分为培美曲塞单药组（500mg/m2，q3w4 ）以及培美曲塞联合 卡铂组（500mg/m2 + AUC 5，q3w4），主要终点为 OS。与单药组相比，联合 组中位 PFS （5.9m vs 3.0m， HR=0.46， P0.001） 和中位 OS （9.1m vs 5.6m， HR=0.57， P=0.001）均显著延长，客观缓解率(24.0% vs 10.5%，P0.029)也明显增高。并 且，在这组高危患者中，联合用药的毒性主要为 3/4 级贫血（11.7% vs 3.9%， p=0.066），余
5、毒性发生率与单药组无显著差异。所以该研究者认为，基于联合 用药获益明显，协议组尽快修改指南，应用临床。 3、一线化疗与厄洛替尼交替治疗的 PFS 获益在 EGFR 突变亚组中最为显著。 FAST ACT-II 3是一项关于一线化疗与厄洛替尼交替治疗晚期 NSCLC 的随机、安 慰剂对照、 III 期研究。 研究纳入 451 例既往未经治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者。 所有患者均给与吉西他滨联合顺铂或卡铂（q3W，最多 6 周期），不同的是实验 组交替给予厄洛替尼（150mg，D15-28），化疗 6 周期后给予厄洛替尼进行维持 治疗，而对照组则给予安慰剂。研究的主要终点为 PFS
6、。厄洛替尼组与安慰剂组 相比， 中位 PFS （7.6m vs 6.0m， HR=0.57， P0.0001） ， 中位 OS （18.3m vs 15.2m， HR=0.79，P0.042），均有显著意义。在出现客观缓解的患者中，厄洛替尼组的 中位缓解持续时间显著长于安慰剂组 （10.3m vs. 5.6m， HR=0.32， P0.0001） 。 对 EGFR 突变亚组进行分析， 实验组与安慰剂的中位 PF 18.8m vs 8.8m， HR=0.25， P0.0001），中位 OS（31.4m vs 20.6m，HR=0.48，P0.009），差距更加显著。 所以，FAST ACT 模式
7、可能为 EGFR 突变型及 EGFR 状态未明 NSCLC 治疗带来新的 思路。 4、对于不适合化疗的晚期 NSCLC 患者，厄洛替尼可延长 PFS 与 OS，但获益 仅出现在厄洛替尼治疗 28 天内发生皮疹的患者中。Lee SM 等4发表比较厄洛替 尼与安慰剂治疗不适合一线化疗的晚期 NSCLC 患者的随机、 III 期研究(TOPICAL) 更新生存结果。共有 670 名 ECOG PS2/3 或 ECOG PS 0/1 且有多个伴发疾病，不 适合化疗的晚期 NSCLC 患者参加此项研究， 其中 350 例患者随机分配入厄洛替尼 组（150mg），其余 320 例给予安慰剂。研究终点为 O
8、S、PFS、不良事件以及生 活质量。并设计 EGFR 突变以及开始厄洛替尼治疗28 天出现皮疹两个亚组。厄 洛替尼与安慰剂组的 PFS 有差异（HR=0.83，95%CI =0.71-0.97，p=0.02）。在 开始厄洛替尼治疗28 天出现皮疹亚组中， 厄洛替尼组与安慰剂组， OS （HR=0.76， 95%CI =0.63-0.92，p=0.01）与 PFS（HR=0.66，95%CI =0.54-0.80，p0.01） 有显著意义。 不良事件发生情况， 厄洛替尼组 3/4 级腹泻显著多于安慰剂组(8.4% vs. 1.3%, P0.001)，余相似。 5、阿法替尼，尤其是在伴有最为常见的
9、 EGFR 突变类型的患者中，相较化疗 可使无进展生存期几乎延长一倍。中国台湾地区杨志新5公布的 LUX-Lung 3阿 法替尼对比培美曲塞联合顺铂一线治疗 EGFR 突变阳性非小细胞肺（NSCLC）的 III 期临床研究结果。345 例晚期肺腺癌患者按 2:1 随机分组至阿法替尼组和培 美曲塞联合顺铂组，主要终点为 PFS。:对于所有患者，阿法替尼组与化疗组的 中位 PFS 分别为 11.1 个月和 6.9 个月（HR=0.58， p=0.04）。值得重视的是， 在那些伴有最为常见的 EGFR 突变类型 （del19 和 L858R， 占所有 EGFR 突变的 90%） 的患者中，阿法替尼组
10、患者中位 PFS 为 13.6 个月，而对照组则为 6.9 个月 （HR=0.47，p0.0001）。 6、含贝伐珠单抗方案治疗 CNS 转移患者的安全性可接受。Besse B 等6报告 了贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗无症状初治脑转移的非鳞癌 NSCLC 的 II 期研究 BRAIN。实验共入选的 91 例有无症状的脑转移 IV 期非鳞癌 NSCLC 患者， 其中 67 例一线给予卡铂（AUC 6， q3w6 周期） +紫杉醇 (200mg/m2， q3w 周期)+ 贝伐珠单抗（15mg/kg, q3w 直至进展/不可接受的毒性），余 24 例 患者厄洛替尼（150mg/d，直至进
11、展/不可接受的毒性）+贝伐珠单抗（15mg/kg， q3w 直至进展/不可接受的毒性）。主要终点：6 个月 PFS。研究表明患者达到了 预先设定的主要终点 6 个月 PFS 的标准，并且原发肿瘤、脑转移与其他转移部位 患者的缓解率相似，与历史对照相比，颅内出血发生率低。 7、EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者一线使用 EGFR-TKI，与化疗相比不能延长生 存。中国周彩存教授发起的 OPTIMAL 研究7以及日本的 WJTOG3405 研究8数据均 表明一线 TKI 治疗虽然有 PFS 上的获益， 但患者生存时间并未明显延长。 OPTIMAL 研究认为 EGFR-TKI 组生存期不能获益的
12、原因是特罗凯组二线治疗比例低于 GC 组（61% vs 78%），并且平均化疗周期仅 2 周。并且实验结果显示 TKI 治疗和化 疗均接受过的患者 OS 最长，只接受化疗的患者 OS 最短。 二、晚期非小细胞肺癌二、三线治疗 1、对于晚期经治 ALK+ NSCLC, 克唑替尼相对于单药化疗显著延长了 PFS， 提高了 ORR。Shaw AT 等9报告了 PROFILE 1007 研究（克唑替尼 vs 化疗二、三 线治疗）中期数据。主要终点：PFS 。纳入 ALK+既往一次含铂化疗的 IIIB/IV 期 NSCLC，其中 173 例患者给予克唑替尼（250mg bid，q21d），174 例患者
13、给予 培美曲塞（500mg/m2，q21d）或多西他赛（75mg/m2 ，q21d）。两组 ORR%（65.3 vs 19.5，OR=3.4，95%CI=2.5-4.7，P0.001），克唑替尼疾病缓解率明显高于 化疗组。 同时克唑替尼组中位 PFS 为 7.7 个月， 而培美曲塞/多西他赛组中位 PFS 仅为 3.0 个月（HR=0.49，95%CI=0.37-0.64，P0.001）。研究结果支持克唑替 尼作为经治晚期 ALK+ NSCLC 患者的标准治疗。 2、 对于非鳞癌患者， 培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药改善 PFS 与 OS。 Aerts JG 等10报告了比较厄洛替尼与厄洛
14、替尼联合不同化疗治疗复发 NSCLC 的 随机、II 期研究结果（NVALT-10）。一线化疗失败局部晚期或转移性 NSCLC 随 机分配， 联合组(n=116)： 厄洛替尼 150mg d2-16 + （鳞癌） 多西他赛 75mg/m2 q3w 或（非鳞癌）培美曲塞 500mg/m2 d1 q3w，单药组（n=115）：无论鳞癌还是非 鳞癌， 厄洛替尼 150mg。 主要终点： PFS。 联合组与单药组中位 PFS （6.1m vs 4.9m， HR=0.78，95%CI=0.59-1.04，P=0.09）以及中位 OS（7.8m vs 5.5m，HR=0.67， 95%CI=0.50-0.
15、93，P=0.02）均有显著差异。但是亚组分析中，对于鳞癌患者， 多西他赛联合厄洛替尼的疗效不优于厄洛替尼单药，并且联合治疗增加毒性， 安 全谱与现有数据一致，且提示培美曲塞联合治疗中，厄洛替尼毒性水平增加。 另 Lee DH 11报告的 S103 比较厄洛替尼联合培美曲塞与厄洛替尼或培美曲塞二 线治疗不吸烟晚期非鳞 NSCLC 的 II 期随机研究，也表明厄洛替尼联合培美曲塞 中位 PFS 优于单药厄洛替尼或培美曲塞。 3、对于 EGFR 野生型的 NSCLC 患者，多西他赛较厄洛替尼显著改善 PFS，并 且显著提高缓解率与疾病控制率。Garassino MC 等12TAILOR 实验纳入
16、EGFR 野生 型既往接受含铂两药化疗晚期/复发的 NSCLC 患者 219 例，110 例随机入多西他 赛组 （ 75mg/m2 d1,21 或 35mg/m2 d1,8,15,28 ） ， 109 例入厄洛替尼 （150mg/d） ， 主要研究终点： OS。 多西他赛组与厄洛替尼组中位 PFS （3.4m vs 2.4m， HR=0.69， 95%CI=0.52-0.93，P=0.014），各亚组分析也显示多西他赛组的 PFS 大都优于厄 洛替尼组。同时多西他赛组的肿瘤缓解率（13.9% vs 2.2%）和疾病控制率(41.5% vs 22.8)更高，并且两组不良反应相近。TAILOR 是唯一一项头对头比较厄洛替 尼与多西他赛治疗 EGFR 野生型患者的前瞻性研究， 由此可见， 二线使用 EGFR-TKI 并非 EGFR 野生型肺癌患者首选方案。 4、联合使用西妥昔单抗对进展期或复发的二线治疗疗效仍需进一步验证。 SELECT 研究13发现联合使用西妥昔单抗及单药使用培美曲塞组中 mOS
