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1、耐药GNB诊疗手册学习谭海肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌 39个属、120余个菌种 医学相关14个属、30余个菌种 大肠埃希菌属 肺炎克雷伯菌属 变形杆菌属 肠杆菌属 枸橼酸杆菌属 普罗威登菌属 沙门菌属 志贺菌属 沙雷菌属 哈夫尼亚菌属 摩根菌属 耶尔森菌属 爱德华菌属 泛菌属 耐药机制 产ESBLs 产AmpC 产碳氢酶烯酶肠杆菌科细菌-共同特性 形态与结构： 中小，大小两端钝圆的GNB，无芽孢，多数有鞭毛，大多由菌毛，少数有荚膜或包膜 培养特性： 需氧或兼性厌氧菌，在普通培养基上生长良好，为中等大小的光滑性菌落 有些菌在血琼平板上出现型溶血，在液体培养基中呈均匀浑浊生长 生化反应 生化反应活泼
2、 乳糖发酵试验在初步鉴别肠道致病和非致病菌时有重要意义，前者一般不分解乳糖， 而非致病菌多数能分解乳糖 抵抗力：不强，加热60经30分钟即死亡。胆盐、煌绿等对大肠杆菌等非致 病菌有选择性作用 变异：易出现变异菌株。最常见耐药性转移、毒素产生和生化反应等改变 致病物质：内毒素，部分肠杆菌产生外毒素致病 传播方式：污染的饮水及食物，经消化道传播ESBLs 碳氢酶烯类耐药机制如产KPC-2酶、膜蛋白缺失，常见于肺炎克雷 伯菌 2005-2013年我国 产ESBLs大肠埃希菌检出率38.9-56.5%，缓慢上升 产ESBLs肺炎克雷伯菌的检出率31.8-45.2%，缓慢下降 产ESBLs奇异变形杆菌检
3、出率6.0-20.7% 一般而言，采用CLSI 2010版以后的药敏判读标准，对头孢噻肟或 头孢曲松耐药，对头孢西丁敏感的菌株，多为产ESBLs菌ESBLs 产ESBLs菌 对-内酰胺类抗生素耐药 对氟喹诺酮类耐药 50%对庆大霉素耐药、小于20%对阿米卡星耐药 ESBL阳性株与阴性株耐药率差异比较 头孢呋辛、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟，差异均在50%以上 碳氢酶烯类、阿米卡星和左氧氟沙星的耐药率差异不大。ESBLs 药敏特点 头孢西丁（头霉素类）敏感 第一、第二、第三代头孢菌素耐药 第四代头孢耐药 三代头孢+酶抑制剂敏感 碳氢酶烯类敏感ESBLs ESBLs基因型 美国2010-2011调
4、查：CTX-M型在产ESBL大肠埃希菌中已占85.4% 其中以水解头孢他啶为特征的产CTX-M-15型ESBLs占75.4% 中国 上世纪90年代首先报道CTX-M-14型，我国最常见 2012年调查：产ESBLs大肠埃希菌90%以上的基因型为CTX-M 肺炎克雷伯菌基因型也以CTX-M为主，20-30%菌株为SHV。 CTX-M型特点为对头孢噻肟或头孢他啶耐药ESBLs 社区获得型ESBLs 社区获得性产ESBLs肠杆菌科细菌比例增多-流行病学新特点 美国-社区来源大肠埃希菌的ESBLs检出率10.9%社区血行感染、尿路感染的 主要病菌 社区获得产ESBLs菌增多主要与全球流行的ST131型
5、大肠埃希菌有关 携带CTX-M-15基因 有更广泛的毒力和耐药有关基因 尤其表现出对氟喹诺酮类耐药 中国 2007.1-2008.3卫计委耐药监测显示:社区获得性尿路感染-大肠埃希菌ESBLs检出率 42.8% 2012年30家医院：社区获得性ESBLs和院内获得性ESBLs大肠埃希菌原发感染相似，约 50%来源于尿路感染，20%来源于血流感染AmpC酶 主要产AmpC酶细菌 诱导表达阴沟肠杆菌为代表的肠杆菌属 铜绿假单胞菌 质粒介导 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 药敏特点 头孢西丁（头霉素类）、第一、第二、第三代头孢菌素耐药 第四代头孢敏感 碳氢酶烯类敏感碳氢酶烯酶 CRE是近年肠杆菌科细菌耐药
6、新特点 分类 A类-KPC酶 B类-金属酶IMP、VIM和NDM-1 D类-OXA-23、OXA-48 KPC-2最常见 大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、黏质沙雷菌、奇异变形杆菌均有发 现碳氢酶烯酶 产碳氢酶烯酶菌株常同时产ESBL和AmpC 可能还同时合并膜孔蛋白缺失 产IMP型碳氢酶烯酶的肠杆菌科细菌 日本IMP-1 澳大利亚IMP-4 巴西、新加坡IMP-1中国大陆IMP-4和IMP-8 涉及细菌：阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、肺炎克雷伯杆菌 NDM-1 印度、巴基斯坦5-18.5% 我国也有非发酵糖细菌 鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌 黄杆菌 洋葱博克霍尔德菌 产碱杆菌 特征
7、氧化非发酵糖细菌鲍曼不动杆菌 耐药机制 产多种-内酰胺酶：ESBL、 AmpC、OXA、NDM-1 外膜通透性降低 主动外排系统 我国CRAB检出率 2008年49.3% 2013年62.5% 60%以上菌株呈多耐药 2011年XDR 21.7% 2013年对头孢他啶、头孢吡肟、 哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培 南、米诺环素的耐药率均超过 50%鲍曼不动杆菌 碳氢酶烯酶 产OXA-23是主要机制 俞云松发现blaoxa-23-like在碳氢酶 烯耐药株的检出率达96.5% 血流感染呈上升趋势铜绿假单胞菌 具有天然、获得性耐药两种 流行病学 拉丁美洲，1997-2008，HAP和VAP分离菌，铜绿假
8、单胞菌21.8%，仅次于 金黄色葡萄球菌28.0% 我国NPRS监测网，1994-2001,7年9911株GNB，铜绿首位21.3%，且40%以 上分离自下呼吸道感染标本 CHINET，2005-2012,8年，铜绿1.6-16.9%，主要分离自下呼吸道铜绿假单胞菌 耐药趋势 CHINET连续9年监测： 耐药率趋于平稳，缓慢下降 对碳氢酶烯耐药率介于20%-30% 对阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林/他唑巴坦耐药率 相对较低 MDR株比例40%-50% XDR株比例1%-2%铜绿假单胞菌 适应性耐药 主要指宿主环境刺激调节基因改变耐药基因的表达， 从而导致细菌在宿主体内
9、的耐药性和体外药敏试验检测的不一致， 临床使用体外敏感药物也难于有效 导致临床难治疗、难清除病原菌的困境嗜麦芽窄食假单胞菌 条件致病菌 广泛存在于土壤、植物、人和动物体表以及医院环境中 对碳氢酶烯类抗生素天然耐药 生物被膜形成是新发现的耐药机制嗜麦芽窄食假单胞菌 CHINET 2005-2012监测： 占所有GNB 4.0%-5.0，居5-6位 对米诺环素耐药率最低，1%-4% 对左氧氟沙星、复方磺胺甲噁唑耐药率介于5%-15% 对头孢哌酮他唑巴坦耐药率有上升趋势GNB耐药机制耐药机制 天然耐药 指某一种属的细菌由于其结构和生理的特殊性而对某种抗菌药物固有耐 药 获得性耐药 由于细菌发生基因突
10、变或获得外源性耐药基因所致 产生灭活酶 改变抗菌药物作用靶位 降低外膜通透性 主动外排系统GNB常见灭活酶 -内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶 甲基化酶-内酰胺酶 GNB最主要耐药机制 与药物分子结构中的-内酰胺酶环结合并使之打开 1000多种 两种分类法 Ambler分类法 Bush-Jacoby分类-内酰胺酶Ambler分类法 根据氨基酸序列，分为A、B、 C、D四类 A、C、D类为丝氨酸内酰胺酶 B类酶，需要二价金属离子（ Zn2+）才能发挥作用，又称为 金属酶Bush-Jacoby分类 根据功能分类 1群头孢菌素酶 2群头孢菌素酶 3群头孢菌素酶 4群未知酶Extended-spectrum
11、 -lactamasesAmbler分类类代表性酶常见细见细 菌A类ESBLs：CTX-M、TEM、SHV大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌丝氨酸碳氢酶烯酶：KPC肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、黏质 沙雷菌、肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌B类金属-内酰胺酶：IMP、VIM、 NDM、IM肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、黏质 沙雷菌、肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌 属、铜绿假单胞菌C类头孢菌素酶（AmpC）：MY、 DHA、ACT染色体介导 AmpC：肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆 菌、黏质沙雷菌、摩根摩根菌、斯氏普罗威登菌质粒介导的AmpC：肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、 肠炎沙门
12、菌D类丝氨酸碳氢酶烯酶：OXAOXA-48监狱肠 杆菌科菌 OXA-23、OXA-24、OXA-58、OXA-143见于不动 杆菌属Extended-spectrum -lactamases 能水解青霉素类、头孢菌素类和单环类抗生素 不能水解碳氢酶烯类、头霉素类 活性可被酶抑制剂抑制 2000年前，以TEM型和SHV型为主，多见于医院感染的肺炎克雷 伯菌、大肠埃希菌 2000年后，以CTX-M型在全球广泛传播，成为肠杆菌科细菌ESBLs 最主要的类型 社区获得性大肠埃希菌产CTX-M（特别是CTX-M-15）的报道也显 著增加AmpC酶 由染色体或质粒介导 除沙门菌属、普通变形杆菌、奇异变形杆
13、菌和嗜麦芽窄食单胞菌 外 几乎所有的GNB均可或多或少地产生染色体介导AmpC酶 且最常见于阴沟肠杆菌等肠杆菌属细菌AmpC酶能够水解头孢菌素类（包括超广谱头孢菌素）和头霉素类 不能水解第四代头孢菌素和碳氢酶烯类 耐受克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等酶抑制剂 质粒介导的AmpC酶主要包括CMY、FOX、MOX、LAT、MIR和ACT 等 国际上以CMY型多见 我国以DHA型和ACT型为主碳氢酶烯酶能水解碳氢酶烯类（如厄他培南、美罗培南、亚胺培南） 水解其它-内酰胺类抗生素，包括青霉素、头孢菌素和-内酰胺 酶抑制剂等 携带质粒介导碳氢酶烯耐药菌存在潜在爆发的危险 临床常见Ambler A类（如KPC
14、）、Ambler B类（如NDM、IMP、 VIM等）和Ambler D类（如OXA-48、OXA-23和OXA-51等）碳氢酶烯酶 2004年，浙江首次分离出KPC 阳性的肺炎克雷伯菌 KPC-2国内最常见的碳氢酶烯酶，多见于肺炎克雷伯菌 blaKPC-3基因 国际上常在肺克和阴沟肠杆菌中检出 我国仅在大肠埃希菌和弗劳地枸橼酸杆菌中检出碳氢酶烯酶 金属-内酰胺酶 临床上常见IMP、VIM、SPM和NDM 我国最先报道为IMP-4，存在于杨氏枸橼酸杆菌和不动杆菌属，随后在克 雷伯菌属检出 VIM-2，是我国不同医院铜绿假单胞菌中监测出的唯一一种VIM型金属- 内酰胺酶 NDM，New Delh
15、i metallo-lactamases，1 2009,Yong首次检出 几乎可以水解所有的-内酰胺类 大多由肠杆菌科细菌和不动杆菌属产生，特别是肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌 编码基因常位于质粒上，可迅速水平传播、蔓延碳氢酶烯酶 OXA酶主要见于铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌 肠杆菌科细菌中较少见 我国鲍曼不动杆菌中以OXA-23最为常见 大多数获得性OXA酶基因位于质粒整合子上，可快速变异和广泛传播 OXA酶水解碳氢酶烯类能力较弱，但它能与外排系统和孔蛋白共同作用 ，造成碳氢酶烯类耐药氨基糖苷类钝化酶 aminoglycoside modifying enzymes， AMEs 细菌对氨基糖苷类耐药的最重要原因 来源于某些细菌正常呼吸所需要的酶 分三类 氨基糖苷磷酸化转移酶 aminoglycoside phosphotransferase，APH 氨基糖苷核苷酸转移酶 aminoglycoside
