第三章药剂卫生刘莉

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1、第三章 制药卫生第三章 制药卫生第三章 制药卫生第三章 制药卫生制药卫生的概念制药卫生：药剂微生物学方面的要求及达到要求 所采取的措施与方法。内容： 防止微生物污染； 抑制微生物生长繁殖； 杀灭、除去微生物。第三章 制药卫生学习要求第一节 概述熟 悉第二节 制药环境的卫生管理了解第三节 灭菌与防腐掌握第四节 无菌生产工艺与灭菌工艺参数 第三章 制药卫生第一节 概述一、中药制剂的卫生标准二、预防药剂污染的主要环节熟 悉 第一节 概述一、中药制剂的卫生标准 卫生部于1978年颁布药品卫生标 准，并于1986年和1989年又做了相 应的修改和补充。 第一节 概述一、中药制剂的卫生标准 1、致病菌 口

2、服用药品每克或每毫升不得检出大肠杆菌，含动物 药及脏器的药品同时不得检出沙门菌； 外用药品每克或每毫升不得检出绿脓杆菌和金黄色葡 萄球菌； 用于阴道、溃疡面以及破创面的药品不得检出破伤风杆菌。 第一节 概述(上图)显微镜下，放大100倍的头螨。(下图)头螨有8只脚，是一种嗜脂性的 微小动物。 2、活螨 用于口服、创伤、粘膜和腔道的药品，不得检出活螨。细 菌 总 数 与 霉 菌 总 数剂型 细菌 霉菌 酵母菌 不含中药原粉 1000 100 片剂、茶剂、颗粒剂、胶囊剂 10000 丸剂 50000 含中药原粉 散剂 100000 口服固体制剂 胶囊剂 50000 500 其他 煎膏剂、气雾剂 1

3、00 100 100 100 口服液体制剂 药酒 500 100 100 眼科用药 100 0 0 阴道、创伤，溃疡用制剂 1000 100 含中药原粉 50000 500 外 用 药 不含中药原粉 用于完整的表皮、粘膜制剂 1000 100 含中药原粉 10000 500 复合制剂 不含中药原粉 1000 100 全含中药原粉第一节 概述中国药典附录 热原检查法（附录 A) 无菌检查（附录 B） 微生物限度检查（附录 C） 杂菌（细菌、霉菌、酵母菌）；控制菌 细菌内毒素检查第一节 概述二、微生物污染的途径及预防措施 污染的四大媒介 空气：是污染最主要、最危险的携带者。 水：其中的可溶性的有机

4、物和盐类是微生物生长 的养料。 表面：由于空气中的湿度，所有表面都包上一层 含水的薄膜。这层薄膜由于静电吸引而饱含尘埃 微粒与微生物。 人体：最大的污染源与污染的传播媒介。第一节 概述1. 环境空气 内部环境卫生 外部环境卫生第一节 概述三、预防中药制剂污染的措施2. 物料 药物原料：指植物和动物类药材 各种辅助材料：水、蜂蜜、蔗糖、淀粉 包装材料：玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋、 包装纸第一节 概述3.生产过程与贮藏过程的控制 操作人员：健康状况、个人卫生、工作服 材质和式样、工作服的清洗和灭菌、人员 进出洁净室程序。 设备：药碾、药磨、药筛、粉碎机、混合 机、制丸机、压片机。 运输与贮藏：温度、湿

5、度、包装、存放地三、预防中药制剂污染的措施第一节 概述第三章 制药卫生第二节 制药环境的卫生管理一、中药制药环境的基本要求二、空气洁净技术与应用 （一）非层流型空调系统 紊 乱气流 （二）层流洁净空气技术三、洁净室的卫生与管理了 解 第二节 制药环境的卫生管理一、中药制药环境的基本要求 相关法规中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施办法 药品生产质量管理规范第二节 制药环境的卫生管理一、中药制药环境的基本要求 环境：安静、洁净 布局：合理，既要有利于药剂的连续生产 ，以提高工效，又要能实行单独管理，控 制交叉污染。 厂房设计和设施装备：配套第二节 制药环境的卫生管理药品生产质量

6、管理规范 第三章 厂房与设施 1、厂址选择药品生产企业必须有整洁的生产环境，生产区的 地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；第二节 制药环境的卫生管理2、厂区规划布置 厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。 厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局。 同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍 。（1）在建厂或改造时，应将厂区总平面按建筑物的使用性 质进行全厂性的归类分区布置（按生产、行政、生活和 辅助区划分）。（2）非生产区和生产区要严格分开。厂区内的洁净区域应 位于上风侧第二节 制药环境的卫生管理 中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操

7、作，必须与其制剂生产严格分开。制剂厂房应位于污染源主导风的上侧。中药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。 实验动物房应与其他区域严格分开，应建在偏僻处，位于，并要有专用的排水、排污和空调设备 第二节 制药环境的卫生管理 洁净室（区）内各类管道应安装在夹层内，室内表面应 平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐 受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其 他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。 洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施 ， 人、物流走向合理。第二节 制药环境的卫生管理第二节 制药环境的

8、卫生管理二、空气洁净技术与应用 概念：能创造洁净空气环境的各种技术的 总称。 手段：空气过滤、气流组织、气压控制 应用： 控制微粒为目的 控制微生物为目的 对生产环境中的微粒和微生物同时加以控制第二节 制药环境的卫生管理GMP相关规定 第十五条规定：进入洁净室（区）的空气 必须净化，并根据生产工艺划分空气洁净 度级别。 第十七条规定：洁净室（区）的温度和相 对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无 特殊要求时，温度应控制在1826， 相对湿度控制在45%65%。二、空气洁净技术与应用第二节 制药环境的卫生管理洁净室的等级标准洁净级别0.5m微粒数/m35m微粒数/m3活微生物数/m3100000级

9、35000000200000100000级35000002000050010000级3500002000100100级350005二、空气洁净技术与应用第二节 制药环境的卫生管理（一）层流洁净空气技术 概念：气流运动形式是层流，用高度净化的气流 作载体，将操作室内产生的尘粒排出的空气净 化方式第二节 制药环境的卫生管理（一）层流洁净空气技术1.水平层流洁净室洁净度可达万级、局部100级。第二节 制药环境的卫生管理（一）层流洁净空气技术2.垂直层流洁净室可达100级的洁净度。 3.层流洁净工作台一般应在万级环境下使用。第二节 制药环境的卫生管理（一）层流洁净空气技术 特点： 粒子不会聚积和沉降。

10、 室内空气不会出现停滞状态 外界空气已经过净化，无尘埃粒子带入室内， 可提高洁净度。 有自行除尘能力 可避免不同药物粉末交叉污染，提高产品质量 及安全性，降低废品率。第二节 制药环境的卫生管理（二）非层流型空调系统 气流运动方式为乱流，使用高度净化的空 气将操作室内产生的尘粒稀释 一般可达10000级到10万级。第二节 制药环境的卫生管理1、效果：不易将粒 子除净，净化效 果较差。2、原因：非层流型 净化空调装置送 入的空气呈错乱 状态，属于紊流 。（二）非层流型空调系统第二节 制药环境的卫生管理三、洁净室的卫生与管理 洁净室的等级标准与要求 不同净化级别的适用范围 控制区10万级 洁净区1万

11、级或者100级标准第二节 制药环境的卫生管理（1）100级洁净区： 不能在最后容器中灭菌的无菌制剂的配液 及灌封； 能在最后容器中灭菌的大体积（5Oml） 注射用药品的滤过、灌封； 粉针剂的分装、压塞； 无菌制剂、粉针剂、原料药的精制、烘干 、分装。第二节 制药环境的卫生管理（2）10000级洁净区 须除菌滤过但不能在最后容器中灭菌的无菌制剂 的配液； 能在最后容器中灭菌的大体积注射用药品的配液 及小体积（5Oml）注射用药品的配液、滤过、 灌封 滴眼液的配液、滤过、灌封 不能热压灭菌口服液的配液、滤过、灌封 不在最后容器中灭菌的油膏、霜膏、悬浮液、乳 化液等药品的制备和灌封 注射用药品原料药

12、的精制、烘干、分装。第二节 制药环境的卫生管理（3）100000级控制区 一般适用于片剂、胶囊剂、丸剂及其他制剂 的生产 口服和外用原料的精制、烘干、分装第三章 制药卫生第三节 灭菌与防腐一、基本概念二、灭菌方法物理灭菌法、化学灭菌法、滤过 除菌法三、药剂的防腐与常用的防腐剂第三章 制药卫生 基本概念灭菌方法系指用适当的物理或者化学手段将 物品中活的微生物杀死或者除去的方法。灭菌系指将所有致病和非致病的微生物、 细菌的芽胞全部杀死的操作。防腐（或抑菌）系指抑制微生物生长、繁 殖的操作。消毒系指将病原微生物杀死的操作。第三章 制药卫生（一）物理灭菌法原理利用温度、声波、电磁波、辐射等物理因素达到

13、灭菌目的方法均称为物理灭菌法。物理因素对微生物的化学成分和新陈代谢影响很大，其蛋白质、核酸、酶等对热或射线不稳定。第三章 制药卫生物理灭菌法热力灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法干热灭菌法湿热灭菌法火焰灭菌法干热空气灭菌法热压灭菌法流通蒸汽灭菌法 与煮沸灭菌法低温间歇灭菌法第三章 制药卫生（1）干热灭菌法火焰灭菌法最彻底、简便、应急的灭菌 方法。 适用于不易被火焰损伤的瓷 器、玻璃或金属制品 一般只需将物品通过火焰3 4次，加热20s以上即可。第三章 制药卫生干热空气灭菌法概念：在干热灭菌器或高温烘房中利用高温 干热空气灭菌的方法。特点：灭菌温度高，但干热空气的穿透力弱 ，且不均匀，空气的

14、比热值小，因此干热火菌的条件 ，一般要求温度高、时间长。灭菌温度：通常用140至少3小时或160至 少2小时。热原用250经3Omin或200以上至少 45min，也可遭破坏。第三章 制药卫生应用范围： 适用于耐高温材料制成的器皿、 用具和不允许湿气穿透的油脂类及耐高温 粉末类材料的灭菌，如玻璃器皿、瓷研钵 ；凡士林、液状石蜡及油类；活性炭、滑 石粉等 不适用于橡胶、塑料制品及大部 分药物。第三章 制药卫生（2）湿热灭菌法概念: 指利用饱和水蒸气或沸水来杀灭微 生物的方法 特点：蒸气比热大，穿透力强，容易使微 生物中蛋白质、核酸变性和凝固，灭菌效果可 靠 应用范围：对湿热敏感的药物不宜应用外

15、，均可选用。如药品、容器、培养基、无菌衣 、胶塞等。第三章 制药卫生干热灭菌与湿热灭菌的比较第三章 制药卫生热压灭菌法概念：它是在高压灭菌器内，利用大于 常压的饱和水蒸气杀灭微生物的方法。 应用范围：凡能耐热压灭菌的药物制剂 ，均可采用。本法一般公认为是最可靠的湿 热灭菌法。 常用设备:手提式热压灭菌器、立式热 压灭菌器、卧式热压灭菌柜第三章 制药卫生热压灭菌温度、压力与时间温度（） 绝对压力Pa （kg/cm2） 表压力kPa （kg/cm2） 时间（min） 115.5 166.72（1 .7） 68.65（0.7） 30 121.5 196.14（2.0） 98.07（1.0） 20 126.5 235.37（2.4） 137.30（1.4） 15 第三章 制药卫生热压灭菌注意事项（1）检查部件：正常 （2）排尽空气：排出冷空气 （3）准确计时：所有物品达到灭菌温 度 （4）安全开启：压力和温度第三章 制药卫生流通蒸气灭菌法与煮沸灭菌法概念：流通蒸气灭菌法：即为在不密闭 的容器内，采用100的蒸气灭菌。煮沸灭菌法：在水中加热煮沸灭 菌第三章 制药卫生流通蒸气灭菌法与煮沸灭菌法特点：操作简单，灭菌温度低，时间短， 可杀灭细菌繁殖体，但不能完全杀灭芽胞，因 而在制备过程中应尽可能避免微