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1、卵巢癌组织中多种癌卵巢癌组织中多种癌 基因蛋白同时表达的基因蛋白同时表达的 临床意义临床意义中华妇产科杂志 1998 年第 4 期第 0 卷 论著摘要作者：李广太 焦书竹 岳晓莉 牛春莲 李红宇 王振琴单位：300052 天津医科大学总医院妇科(李广太，焦书竹)；河南省安阳市肿瘤医院(岳晓莉，牛春莲，李红宇)；河南省安阳市灯塔医院(王振琴)同时检测 103 例卵巢癌组织癌基因 neu 和 ras、抑癌基因p53 和 p16、抗凋亡基因 bcl-2 和转移抑制基因 nm-23 等 6 种癌蛋白(oncoprotein)的变化，探讨这些癌蛋白同时异常表达与卵巢癌病理分级、临床分期及预后的关系。一、
2、材料和方法1.研究对象：103 例卵巢癌组织蜡块标本分别收集自天津医科大学总医院妇科和河南省安阳市肿瘤医院。并以 32 例良性卵巢肿瘤，30 例正常卵巢组织作为对照组。2.主要试剂和方法：所有试剂分别购自 DAKO、Santa Cruze 及 Vector 公司，按试剂说明行常规 ABC 免疫组化染色。单克隆抗体的工作浓度为：neu 150、ras 120、bcl-2 140、nm-23 120、p53 1200，多克隆抗体 p16 的工作浓度为 1300。每次染色均设阴性和阳性对照。染色结果的判定参照文献1 ，按染色强度和阳性细胞所占比例进行综合评价。凡染色(+)者即属于过度表达。3.统计学
3、处理：组间比较采用 2 检验和相关分析；生存分析采用 P-L 法、对数秩和检验和 Cox 比例风险回归分析。二、结果1.6 种癌蛋白变化情况及相关分析：neu、ras、bcl-2、p53、nm-23 及 p16 在正常卵巢和良性卵巢肿瘤中的阳性表达率分别为 16.7%和 28.1%、16.7%和 28.1%、13.3%和 18.6%、0%和0%、20.0%和 50.0%、86.7%和 81.3%，与卵巢癌中上述癌基因的表达比较，差异均有极显著性(P 均0.001)。在 103 例卵巢癌中，无癌蛋白异常变化者占 2.9%(3/103)，2 种或 2 种以上癌蛋白同时异常变化者分别占 94.2%(
4、97/103)和 85.4%(88/103)。经 Pearson 相关分析显示，p53 与neu、ras 及 bcl-2 呈明显正相关(P=0.000 5、0.014 及 0.007)，p16 与 nm-23 也呈明显正相关(P=0.000 1)；而 p16 和 nm-23 与其它 4 种癌蛋白呈负相关趋势。2.癌蛋白表达与病理分级的关系：neu、ras、p53 及 bcl-2 4 种癌蛋白的共同表达率，随病理分级的增加而增高(表 1)，1、2、3 级的共同过度表达率分别为 18.6%、61.8%和 69.2%，1级和 2 级之间，1 级和 3 级之间，差异有极显著性(P 均0.000 1)，
5、而 2 级和 3 级之间，差异无显著性。4 例卵巢癌同时出现4 种癌蛋白表达，均为临床期、病理 3 级，其中 3 例为浆液性腺癌，1 例为粘液性腺癌。nm-23 和 p16 的共表达率，随病理级别的增加而降低，1、2 和 3 级分别为 44.2%、26.5%和7.6%，3 级明显低于 1 级(P0.000 1)。表 1 卵巢癌不同病理分级 6 种癌蛋白共同表达的情况(例数)级别总例数 neu、ras、p53、bcl-2 异常变化数 nm-23 和 p16 异常变化数0123401214325107101212192343101380151093261741041592 表2 卵巢癌不同临床分期
6、 6 种癌蛋白共同表达的情况(例数)期别总例数 neu、ras、p53、bcl-2 异常变化数 nm-23 和 p16 异常变化数012340122717640038161135120524569141613429198902340522 表 3 卵巢癌不同存活年限患者 6 种癌蛋白共同表达的情况(例数)存活年限总例数 neu、ras、p53、bcl-2 异常变化数 nm-23 和p16 异常变化数0123401212134671123622145462135341886400567519106300829 3.癌基因蛋白表达与临床分期的关系：neu、ras、p53 和 bcl-2 4 种蛋白
7、在晚期(期)卵巢癌中的共同表达率为 58.8%，明显高于早期(期)患者(18.4%，P0.000 1)；早期患者中未发现有该 4 种蛋白共同表达者。nm-23 和 p16 蛋白在晚期卵巢癌的共同表达率(15.4%)明显低于早期患者(52.6%)(P0.01，表 2)。4. 6 种癌基因蛋白表达与患者预后：在存活期1 年、13 年、35 年及5 年的卵巢癌患者中，neu、ras、p53 和bcl-2 的共同表达率分别为 66.7%、57.1%、22.2%和15.8%，nm-23 和 p16 的共同表达率分别为 28.6%、14.3%、38.9%和47.4%，总体间比较，差异有显著性(P0.05)
8、，存活年限3年及3 年者之间，差异有极显著性(P0.01，表 3)。生存分析表明，有癌蛋白共同异常表达者的 5 年存活率明显低于无异常变化者(P=0.0024)；经 Cox 风险回归分析显示，每增加 1 种癌蛋白的异常表达，患者的死亡危险度将增加 1.508 倍。三、讨论多种癌基因或抑癌基因改变可同时出现于同一肿瘤这一事实，已为多数学者所公认。转基因实验证明，将一些癌基因及失活的抑癌基因如 neu、ras、myc 及 mt-p53 等引入细胞，可促进细胞癌变2 。本研究发现，约 97.1%(100/103)的卵巢癌中，至少存在 1 种以上的癌基因蛋白的异常变化，94.2%(97/103)的病例
9、存在 2 种以上的癌基因蛋白异常改变。证实了癌基因和抑癌基因的变化，是卵巢癌中的频发事件，即卵巢癌是一种多基因疾病，癌基因的激活及抑癌基因的失活，是卵巢癌的重要发病机理之一。多种癌基因及抑癌基因之间在卵巢癌中的作用是复杂多变的，其共同作用的结果，主要表现为协同和累加作用。在肿瘤的演变过程中，细胞的恶性转化既取决于细胞的无限增殖力，也取决于细胞的分化是否受阻。有资料表明，ras、neu、myc 等的激活及 p53、Rb、p16 等的失活，均可在影响细胞增殖的同时阻止细胞的分化35 。本研究发现，6 种癌蛋白中，每一种的异常改变均与卵巢癌的分化程度相关，而多种癌蛋白同时异常改变时，这种影响更加明显
10、。说明，是多种癌基因/抑癌基因在卵巢癌的分化中协同作用的结果，使卵巢癌更加分化不良。本研究还发现，临床期别越晚、预后越差的患者，其癌蛋白异常表达的种类越多；多因素 Cox 比例风险回归分析也显示，每增加 1 种癌蛋白的异常表达，患者的死亡风险将增加 1.508倍。说明每一种癌基因的激活和抑癌基因的失活，均是卵巢癌发展和转归中的不利因素，多种基因变化的累加效应，将使患者病情更趋恶化。此结果提示我们，检测癌基因/抑癌基因尤其是多种基因，不仅有助于了解卵巢癌的发病机理，也有助于预测卵巢癌病情进展和判断预后，从而指导临床选择治疗方法。参考文献1 Westra WH, Offerhans JA, Goo
11、dman SN. Overexpression of the p53 tumor suppressor gene product in primary lung adenocarcinoma is associated with cigarette smoking. Am J Surg Pathol, 1993,17:213-221.2 Boente MP, Godwin AK, Kohler MF, et al. Early ovarian cancer: a review of its genetic and biologic factors, detection, and treatme
12、nt. Curr Probl Cancer, 1996,20:90-113.3 Berchuck A, Kohler MF, Bast RC. Oncogene in ovarian cancer. Hematol Oncol Clin North Am, 1992,6:813-827.4 Kihana T, Tauda H, Teshima S, et al. High incidence of p53 gene protein and DNA aneuploidy. Jpn J Cancer Res, 1992,83:978-984.5 Hatta Y, Hirana H, Takeuchi S, et al. Alteration of the p16 gene in testicular, ovarian and endometrial malignancies. J Urol, 1995,154:1954-1961.(收稿：1997-05-15 修回：1997-11-04)
