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1、ACEI、ARB的临床 应用体会哈尔滨医科大学第一临床医学院 黄永麟血管紧张素 II 的形成血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II血管紧张素 II 受体肾素ACE羧基组织蛋 白酶 G糜蛋白酶组织型纤维 蛋白溶酶原 活化剂羧基组织蛋 白酶 G5-羟色胺旁路途径*The clinical significance of alternate pathways is unknownDzau et al. J Hypertens 1993;11:S1318异常异常的的血管收缩血管收缩 激活激活S SNSNS 醛固酮醛固酮 血管血管加压素加压素肌细胞肌细胞增生增生血管血管平滑肌增生平滑肌增生 胶原胶原
2、重构重构 PAI-1/PAI-1/ 血栓血栓形成形成血小板血小板聚集聚集超超氧化产物氧化产物 内皮素内皮素AngAng II II血管紧张素 II的有害作用Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645. Brown NJ, Vaughan DE. Adv Intern Med. 2000;45:419429.氧化应激内皮功能紊乱与平滑肌激活内皮素 儿茶酚胺 NO 组织介质 组织ACE Ang 生长因子 细胞因子、基质蛋白质水解 炎症VCAM/ICAM 细胞因子PAI-1, 血小板聚集, 组织因子血管收缩血栓形成炎症斑块破
3、裂血管损伤与重塑临床事件Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.LDL、BP、糖尿病、吸烟血管紧张素II在血管疾病中的作用危险因子Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S
4、24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.死亡死亡肾小球滤过率 蛋白尿 醛固酮分泌 肾
5、小球硬化Ang Ang 动脉粥样硬化 血管收缩 血管过度增生 内皮功能障碍左室肥厚 纤维化 重构 细胞凋亡中风中风高血压高血压 MI心力衰竭心力衰竭肾功能衰竭肾功能衰竭血管紧张素导致靶器官损害 RAAS激活时，Ang促进氧化应激，抑制内 皮细胞NO合成，促进炎症因子，粘附分子的 释放，导致内皮功能紊乱，启动动脉粥样硬 化和肾脏疾病的进展，增加纤溶酶原激活物 抑制物的产生，促进血栓形成。 循环中RAAS的Ang使收缩血管，分泌醛固 酮，促进肾脏水盐重吸收，心脏正性变时（ 增加心率）、致心律失常。 组织中RAAS激活的Ang可促进血管壁增殖 ，心肌肥厚，纤维化，增加肾小球内高压。ACEI 制剂的分
6、类依那普利、培哚普利、 雷米普利、喹那普利、贝 那普利、赖诺普利等。卡托普利、苯那 普利、佐芬普利等。福辛普利等。ACEI的双系统保护作用ACEIACEI同时作用于同时作用于RASRAS和和KKSKKS，发挥双系统保护作用发挥双系统保护作用 双系统激活理论RAS系统水钠储留和血管张力增大血压升高激肽释放酶- 激肽系统激活激活缓激肽合成增多血管扩张Vol 2,No.1 1-8. 肽链内切酶血管舒张 抗增殖无活性肽 Ang (1-5)Ang-(1- 7)AT(1-7)受体RAS系统全貌ACEACE血管紧张素原 肾素 Ang IAng IIAT1 受体血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌血管扩张 抗
7、增殖 凋亡？血管完整性 PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 血管紧张素家族的重要成员 RAS系统中重要的七肽生物活性组分 通过特异受体介导其作用 作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制 特异性受体拮抗剂：D-AlaAng-(1-7) 特异性受体： AT（1-7）受体Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams Vol 2,No.1 1-8. ACEIAng-(1-7)对组织、器官的保护作用 增
8、加一氧化氮的释放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的释放有降压、血管保护、调节水钠 平衡作用 通过抑制ACE，升高缓激肽水平,与缓激肽在血管保护方面有协同作用Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 对ACE2的新认识Shlomo Keidar, et al. Cardiovascular Research .2006 ,In press血管紧张素 ACE 血管紧张素 ACE2 血管紧张素 (1-9) ACE 血管紧张素 (1-7) AT2RAT1RBiologicalActivitiesBiologicalActivitiesBiol
9、ogicalActivitiesMASACEI ARB ACE2 +ACEI 心梗后ACEI显著降低总死亡率n=2231n=2006n=1749SAVEAIRETRACE0204060死亡率 (%)P=0.019 19%安慰剂ACEIP=0.002 27%p=0.001 24%心梗后316天开始治疗Lancet 1993; 342:821-828. N Engl J Med 1992; 327:669-677. N Engl J Med 1995; 333:1670-1676. Am Heart J 2009;157:S24-S30ACEI使冠心病危险下降20Blood Pressure Lo
10、wering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2000; 355: 1955-64 相对危险度0.51.02.0nACEIACEI更好安慰剂更好RR (95% CI)0.81 (0.72-0.91) HOPE 459 4645 570 46520.69 (0.42-1.13) PART II 24 308 35 3090.88 (0.61-1.29) QUIET 48 878 54 8720.62 (0.26-1.47) SCAT 8 229 13 2310.80 (0.72-0.89) 平均 (p homog=0.81)nACEI 组事件
11、安慰剂 组事件ACEI 对心力衰竭的治疗舒张血管、降低血压和全身外周血管阻力,减少水钠潴留及血 容量,减轻心脏的前后负荷抑制心肌纤维化和细胞增生、抑制心肌细胞凋亡、抑制心肌 细胞钙离子内流,从而抑制并逆转心肌肥厚和扩大性形态重构诱导心钠素(ANP) 的表达以及逆转心肌肌球蛋白蛋白表型的 改变维持血钾水平调节纤溶酶原激活剂抑制剂21 ,改善内皮功能和延缓左室重 构,从而改善心功能（某些种类的ACEI）P = 0.019LVES容积mL4 个月基线12 个月40 4 812 128P = 0.025LVED 容积mL40 4 812 128SOLVD 试验Greenberg B et al. Ci
12、rculation. 1995;91:257381.安慰剂依那普利安慰剂依那普利lACEI 对心室重构的作用4 个月基线12 个月适应症所有左心室收缩功能不全(左室EF3mg/dL) ； 高钾血症(5.5mmol/L)； 血压较低(收缩压200mmHg, 早 期用小剂量一周，如仍有高血压，则继续用 常规剂量，观察12月，中风减少47.5%。 但坎地沙坦对其他心血管事件并无显著疗效 。ARB 美卡素即替米沙坦，是近年来崛起的好品种 ：其结构与AT1相似，固而牢固结合，不 易分解，作用持久。化学结构与其他 ARB不同，阴阳两极可处于平衡。有 PPARr的作用，与吡格列酮的不同是部分 激活，并无后者
13、浮肿、肥胖等副作用。其作 用可调整血糖，降低甘油三酯，增加胰岛素 敏感，适用于肥胖及血脂、血糖代谢异常的 高血压病人。替米沙坦的独特化学结构NNCOOHC OHCH3H3CN NNNHONNN NNNHNOCO2HN NNNHNNOCH2CH3N NNNHCOOH坎地沙坦 (活性成分)氯沙坦 (活性成分)缬沙坦 厄贝沙坦奥美沙坦 (活性成分)替米沙坦替米沙坦NNNNCH3CH3CH3OOHNNCO2HCIN NNNH替米沙坦, 具有一种新型双苯并咪 唑结构，两个苯并咪唑环组成的 大芳香替代物,亲脂性更强。 独特的化学结构保证了美卡素的 高度受体亲合力及优越的药代动 力学特性。美卡素（替米沙坦）
14、 40-80mg/日 适用于肥胖、血脂紊乱腹围增大的高血压病 人。 伴有高血压及其他危险因素的冠心病 PPARKr促使胰岛素功能增加，减少胰岛素拮 抗，对糖脂代谢紊乱及冠心病更适合。 不从肾脏排泄，对肾功障碍者影响小，从肝 内代谢，肝功能异常，应慎用或不用。 过氧化体增殖剂活化受体 ( PPAR ) 过氧化体 Peroxisome 细胞的有形成份 过氧化体增殖剂 Peroxisome proliferator 能刺激 过氧化体增殖的物质 过氧化体增殖剂活化受体 Peroxisome proliferator activate receptor PPAR 细胞核内的受体, 有 , 。分布不同，功
15、能不同 PPAR 主要在脂肪细胞表达, 血管壁细胞亦有 人PPAR基因突变严重胰岛素抵抗,血脂紊乱HOOCNNNNOSNHOONAII 受体拮抗剂 替米沙坦PPAR 受体配体 吡格列酮美卡素选择性激活PPARBenson et al. Hypertension 2004;43:9931002采用细胞转染方法检验PPAR 激活作用美卡素美卡素厄贝沙坦坎地沙坦缬沙坦 奥美沙坦依普罗沙坦 EXP 3174 (氯沙坦)美卡素是唯一可以在生理剂量下激活PPAR 的ARB替米沙坦与吡格列酮 对 PPAR 受体激活效应的比较 (Schupp et al., Circulation, 109:2054-2057, 2004)Luciferase activity x-fold induction over vehicle treated cells吡格列酮替米沙坦mol/Liter选择性PPAR调节剂两类 PPAR 受体激动剂脂肪细胞肥大完全性 PPAR 受体激动剂罗格列酮,吡格列酮 部分性 PPAR 受体激动剂替米沙坦, nTZDpa是否是否液体潴留 + 体重增加 是否改善糖脂代谢是是增加心血管危险 如：心衰ONTARGET入选标准 年龄55岁 处于发生CVD事件的高度危险，具有下 列病
