《偏差管理及控制图》

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1、偏差管理 偏差总是难免的偏差总是难免的 .通常将偏差分为两类，一类是计划性偏差， 另一类是意外性偏差。 实验室还有一类特殊偏差，就是异常或超标 结果。一旦发现检验结果异常或超标，均应及时采 取相应的调查措施，尽快找到偏差根源。1意外性偏差 偶然性和延迟性。偶然性和延迟性。 一旦发现偏差，要及时报告并立即开展调查，一旦发现偏差，要及时报告并立即开展调查， 调查结果评价并撰写偏差报告，交审核和评价调查结果评价并撰写偏差报告，交审核和评价 。 假如偏差对试验结果没有产生直接影响，则试假如偏差对试验结果没有产生直接影响，则试 验结果有效并通过批准，但要有书面文件说明验结果有效并通过批准，但要有书面文件

2、说明 获得批准的正当理由获得批准的正当理由; ; 如果偏差影响试验结果的可靠性，则要根据偏如果偏差影响试验结果的可靠性，则要根据偏 差发生的实际情况考虑复检或增加其他调查或差发生的实际情况考虑复检或增加其他调查或 验证性试验。验证性试验。2意外性偏差 常见的此类偏差有常见的此类偏差有: : 检验过程中，物品、过滤器或培养基等被污染检验过程中，物品、过滤器或培养基等被污染; ; 检品本身发生异常变化，导致检验结果无法评检品本身发生异常变化，导致检验结果无法评 价。价。 ( (如含菌量如含菌量); ); 由于假期，培养时间比试验规程中规定的时间由于假期，培养时间比试验规程中规定的时间 长了几小时或

3、几天长了几小时或几天; ; 一个样品被污染，只能用其余样品数据计算结一个样品被污染，只能用其余样品数据计算结 果果; ;3异常或超标结果的调查 检验结果异常或超标，立即展开相关调查 由检验室主管与检验当事人、其他相关人员 （QA、样品来源部门)一起组成临时联合调 查小组。 检验结果超标原因: 一是实验室偏差; 二是与生产过程无关的偏差(如取样偏差); 三是与生产过程相关的偏差。4试剂分析人员培训计算样品实验程序吸液或移取称量实验方法实验仪器实验室错误类型5因果关系图-实验室调查结 果人机料测法环6检验员 1，检验员职责实验员须对检验结果的准确性负责，他 必须做到: 1)充分掌握检验方法，了解该

4、方法原理、操作程序及 注意事项，并且通过资格确认考核。 2）确保所用仪器、材料符合检验要求，过滤膜、稀释 液及培养基等不但经过有效灭菌处理，而且均在有效期 内。 3)在检验操作过程中发生的一切差错，应及时作好记 录并向相关负责人或室主管报告以便尽快采取必要的补 救措施，如重新申请取样复检等。 4）凡是与检测结果异常或超标相关的物品均不得被随 意丢弃或处理，应立即向相关试验负责人和(或)实验室主 管报告情况，同时将相关研究，为偏差调查提供依据。 7调查分析超标原因 1）检查仪器设备运行是否正常。（校准） 2）检查所用的试验器具、材料、溶液、样品 、对照品等是否正确、符合要求。 3）与检验员讨论检

5、验方法，确认无操作及理 解方面的问题。 4）检查检验时的环境状况，与异常/超标结果 之间的相关性。 5）检查实验操作有无差错。在相关时段其他 样品或同类样品的检测结果。8 当有明显的证据表明系实验室失误时，应判定结果 无效并进行复检，以获得反映样品实际情况的数据; 若无明显证据表明是实验室失误时，应作进一步调 查。 复检的目的是弄清结果超标是否系试验偏差所致。 不得为获得合格结果而反复进行复检。 若复检结果及其他相关调查证明异常或超标结果系 实验室失误，则复检结果可取代超标结果，但超标 结果仍需保留，并做出说明。9v生产过程调查 如实验室调查确认异常/超标结果并非实验偏差，则 实验室、质量管理

6、室和生产部相关人员进行全面生产 调查并写出调查报告。包括: 1.对实验室调查结果的确认; 2.检查历史数据和资料，弄明以前有否出现过类似问 题; 3.排出可能导致超标结果的生产步骤或因素; 4.将批档案文件及实验室调查报告进行回顾分析，缩 小造成偏差原因的范围; 5.制订临时取样计划，用以查明生产过程发生偏差的 范围及程度。 10取样调查 1 .1 .与取样员讨论取样的具体过程，此时最好在与取样员讨论取样的具体过程，此时最好在 取样现场演示当时取样的实际过程，以确认取取样现场演示当时取样的实际过程，以确认取 样过程的可靠性样过程的可靠性; ; 2.2.检查无无菌取样容器的灭菌记录，并确认其检查

7、无无菌取样容器的灭菌记录，并确认其 处于有效期内处于有效期内; ; 3.3.检查取样环境的相关环境监测记录。检查取样环境的相关环境监测记录。 4 .4 .在取样时和检验前检查包装容器的完好性。在取样时和检验前检查包装容器的完好性。11实验室无菌检查 阳性结果调查分离鉴定污染菌分离鉴定污染菌检验过程及记录检验过程及记录环境检测记录环境检测记录灭菌前含菌量灭菌前含菌量无菌检验历史记录无菌检验历史记录生产生产批生产批生产 记录记录生产环境生产环境 监测记录监测记录培养基培养基 灌装记录灌装记录调查报告初检无效初检无效无菌检查不合格无菌检查不合格无法确定原因无法确定原因复检结果报告复检结果报告无菌检查

8、阳性结果调查程序无菌检查阳性结果调查程序12案例一(实验室偏差) (一)偏差概述批号为注射液500mI无菌初检结果 呈阳性。采用全封闭无菌检测系统。 （二)偏差调查 1.操作偏差 操作人员报告，在检验操作中操作人员 的手套碰到针头，并立即在无菌检查原始记录中说明。 在培养后，发现长菌。 2.鉴别 将长菌的培养基进行微生物分离和鉴别，结 果污染菌均人表皮葡萄球菌。 3.环境监测结果 当天及相邻时间无菌室环境处于良 好的受控状态; 4.产品灭菌前含菌量 及耐热试验 灭菌前的含菌量均 小于1CFU/100ml，且耐热试验合格(100 10分钟处 理后检测)。 5.产品灭菌工艺参数 最终灭菌，Fo值大

9、于11分钟。 6.批产品的灭菌冷却用水的微生物检查 水的微生物 含量小于CFU/100ml13案例一(实验室偏差)(三)偏差分析 1.阳性结果归因于检验操作偏差，手污染了进样针头。 2.无菌检查培养基中的污染菌为人表皮葡萄球菌，是无 菌实验室环境中常见的菌。 3.产品灭菌前含菌量 、耐热试验结果以及灭菌参数资料 表明，该批产品的灭菌工艺是绝对可靠的。 (四)结论 无菌初检存在明显的操作偏差，初检结果无效， 需重新取样进行复试，以复试的结果为准。 （五）纠偏措施 对无菌操作人员加强培训，进行无菌试验时，加强责任 心，操作人员应严格遵守无菌操作规程，避免此类偏差 再次出现。 14案例二(生产偏差）

10、 (一)偏差概述：批号xx注射液250m1灭菌前样品含菌量 超过内控纠偏限度。 (二)偏差调查 1复检 相应批样品的留样(样品于5下保存)复检结果 超标。 2.鉴别 从菌落形态来看，产品主要被一种细菌污染， 经鉴别，是鲍氏不动杆菌;留样复检的污染菌与初检样品 相同。该菌系非芽胞类微生物，耐热性差，与耐热试验 结果一致。 3偏差分析 1) 检测结果可靠，污染菌非耐热菌。 2)从样品的检测结果和以往的微生物分析资料来看， 药液是在管路系统 (包括灌装系统)中被污染 (清洁及灭菌 不彻底的部位); 储罐内的药液、输液瓶及胶塞被污染的可能性极小。15案例二(生产偏差）-微生物学质量评价 1）灭菌前含菌

11、量超标产品灭菌后的微生物污染风险分析灭菌前含菌量 检侧结果(198CFU/ml ），每瓶的含菌 量为:2.5 198 = CFU瓶，即不超过:1000CFU/瓶。污染 菌系非芽胞类微生物，不耐热，经100 10分钟处 理后即全被杀灭。 批产品灭菌时的最小F0值为11.8分钟。 假定污染菌在产品内的最大耐热性达到生物指示剂梭状芽 胞杆菌的最大耐热性D=0.8分钟，灭两后产品的无菌保证 水平为:SAL6（SAL=Fo/D-3=11.7）该批产品的无菌保 证值符合规定要求。 2)超标样品的细菌内毒素检测符合规定要求。 3)无菌检查符合规定要求。5结论 批号xxx注射液250ml；灭菌前含菌量超标系生

12、产系统污 染所致。 批产品微生物学质量符合相应规定要求。 16案例三(取样偏差) (一)偏差概述 x日用水点A2的微生物超标，一周后该使用点微 生物结果再次超标，达到154 CFU/100m1(注射用水纠偏限度 :5CFU/100m1) (二)偏差调查1. 两次污染物均为同种菌，丙酸棒杆菌。模拟注射用水循环系 统（75 加热30分钟）丙酸棒杆菌可下降5个对数单位，该污 染菌无法在注射用水的循环系统中长时间存活（污染菌不耐热 ）2.在相关时间段内，该系统的所有其他取样点均未发现异常 结果。增补取样，未发现异常情况。3. 取样点调查 取样点在循环管路后一段单向管路与除菌过滤 器外壳顶端，一旦A2停

13、止用水，上述位置为死角。且超标结果 均出现在停止用水时。4.取样程序 取样人员采样时，没有意识到此取样口的特殊性 (水不使用时存在死角)，仍按常规采样程序采样，这样势必在取 样前排水量不足，导致样品不具有代表性。17案例三(取样偏差) ( (三三) )偏差分析偏差分析 1 1可排除实验误差。可排除实验误差。 2.2.注射用水循环系统并未遭受污染。注射用水循环系统并未遭受污染。 3. A23. A2超标时期超标时期A2A2处于停用状态，取样点的管路是死角。处于停用状态，取样点的管路是死角。 死角中的积水排放不充分，就会使样品不具有代表性。死角中的积水排放不充分，就会使样品不具有代表性。 ( (四

14、四) )结论结论 超标结果是由于取样操作不当使所取样品不具有代表性。超标结果是由于取样操作不当使所取样品不具有代表性。 ( (五五) )纠偏措施纠偏措施 1.1.加强取样程序的管理，取样人员均应经过充分培训，取加强取样程序的管理，取样人员均应经过充分培训，取 样应有相应的取样记录样应有相应的取样记录. .对特殊取样点对特殊取样点( (如如A2)A2)，应在现场给，应在现场给 予专门培训，确保所取样品具有代表性。予专门培训，确保所取样品具有代表性。 2 2用水结束后，应及时将死角管路中的积水排尽用水结束后，应及时将死角管路中的积水排尽 。 1819统计过程控制制药企业中的应用20统计过程控制 S

15、PC 源于20年代，以美国休哈特（She whart）博士发明控制图为标志。二战中美国将其制定为战时质量管理标准 ，对军工产品的质量保证和及时交付起到 了积极的作用。 50年代在日本工业界大量推广应用，对 日本产品质量的崛起起到了至关重要的作 用。 80年代许多大公司纷纷积极推广应用 SPC21统计过程控制检验不能保证产品一定合格； 100的检验不能保证100的合格 控制图过程控制的基本工具它不仅能显示过程质量特性变异的状态，同时也可以作为过程能力分析使用；它既能控制现状，又能预测以后的变化与发展。22要使一个过程能成为一个被控制的系统需要利用资源将输入转化为输出的一组活动。在过程中添加一些软件，组成一个反馈通 道，使其能及时收集信息，用统计方法加工信息，然后判断 是否要采取行动（对策）。过程控制系统输入 （材料）过程 （生产/装配）输出 （产品）反馈 （测量/检验）材料人机法测量系统23正态分布1） 正态分布的位置由平均值 决定；2） 标准偏差 决定正态分布形状；3）特性值落在3 的概率为99.7%。 统计量统计量1 1、表示中心趋向的统计量；、表示中心趋向的统计量；（1 1）平均值平均值（