《当代高分子--徐子豪》由会员分享，可在线阅读，更多相关《当代高分子--徐子豪（16页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 硕 士 研 究 生 课 程 作 业课程名称：功能高分子材料学学 院：院： 材料科学与工程学院材料科学与工程学院 专业（方向）：专业（方向）： 高分子化学与物理高分子化学与物理 学学 号：号： 102014112102014112 学学 生：生： 窦涌窦涌 授授 课课 老老 师：师： 刘红霞刘红霞 完完 成成 时时 间：间： 20142014 年年 1212 月月 1010 日日 药用高分子材料亲水性修饰的研究进展摘要：高分子材料在药物制剂和制药工艺上具有广泛的应用价值，新型制剂的研发与药用高分子材料的性能密切相关，特别是高分子胶束等两亲性高分子材料的使用尤为广泛，也是高分子材料当今研究的热点
2、。本文着重对常见药用高分子材料亲水性修饰的亲水片段进行了概括总结。根据亲水片段的大小，分为小分子修饰、水溶性聚合物修饰以及水溶性高分子修饰三个部分。对药用高分子材料亲水修饰的修饰剂和修饰产物的性质特点修饰方法以及其中的优势和不足尽可能的进行了综述，并对此进行了讨论和展望以期能够给同学们提供参考并共讨论。关键词：药用高分子材料，水溶性聚合物，亲水性修饰，胶束新型药物传输系统如智能释药基因给药靶向给药的建立与高分子材料的性能密不可分。在实验室阶段相当有效的活性药物有半数以上因难溶于水而难以走上临床使用，但在水溶性高分子的作用下这些难溶性药物可在水中高度分散而被利用，如分散片【】纳米胶束载药体【】。
3、在新型药物传输系统中最具价值的是具有两亲性的高分子材料，然而多数药用高分子材料难以满足两亲性要求。如聚乳酸完全憎水，亲水性很小。而聚乙二醇则完全亲水，憎水性很小。因此对憎水性材料的亲水性修饰或亲水性材料的憎水性修饰就显得十分必要。常见有对两亲性高分子憎水部分进行综述报道【，】罕见有对亲水片段的概括描述。纵观对疏水性高分子进行亲水改性的文献报道通常分为两种形式，一种是用小分子对疏水性高分子进行修饰得到不同亲水强度的高分子，另一种是用水溶性聚合物对疏水性高分子进行修饰得到两亲性嵌段或者接枝共聚物。两亲性共聚物能在选择性溶剂中自组装形成纳米胶束，其疏水链段形成的疏水性内核可以包裹疏水性药物，增加疏水
4、性药物的溶解性。亲水性链段形成的胶束壳起到稳定胶束的作用，它们作为在血液中的载药体可以不被体内免疫系统识别而实现隐形传输。由于这类两亲性材料的亲水片段和憎水片段的种类和分子量的不同因而可以制备出品种繁多且形状多样的组装体具有广阔的理论和实用研究空间。1 小分子修饰憎水高分子1.1 氯乙醇氯乙醇在与碱活化的高分子反应的时候，作为醚化剂与高分子链上的羟基发生醚化反应，由此可以获得羟乙基化的高分子材料。通过引入羟基，使高分子水溶解性得到提高提高的程度取决于羟乙基化的程度。氢氧化钾活化的壳聚糖与氯乙醇反应，得到可溶于水的羟乙基壳聚糖【】产物具有良好的水溶性及细胞相容性，在药物的缓释和增溶方面有较好的应
5、用前景，由于氯乙醇对人体的毒性较大此法要注意氯乙醇残留。1.2 环氧乙烷与氯乙醇作醚化剂的反应原理相同，以环氧乙烷作为醚化剂将环氧乙烷与碱活化的高分子发生醚化反应，制得水溶性高分子淀粉用碱活化后与环氧乙烷发生醚化反应，制得水溶性羟乙基淀粉。理论最大的取代度为在医药中可以用作崩解剂或增稠剂【6】，碱活化的纤维素和环氧乙烷反应得到羟乙基纤维素，当摩尔取代度较高时(MS1.0)所得羟乙基纤维素才是水溶性的。在医药领域用于增稠分散粘合等方面。环氧乙烷的羟乙基化与氯乙醇的羟乙基化不同环氧乙烷的活性较大，反应程度较高在合适的条件下产生聚醚支链的长度会较氯乙醇的长水溶解度具有较大差异，且环氧乙烷残留较少容易
6、去除，虽然经环氧乙烷和氯乙醇的羟乙基化均可获得水溶性羟乙基材料但这两者应有所区别两者命名有待商榷。1.3 环氧丙烷碱活化的壳聚糖与环氧丙烷反应制得水溶性羟丙基壳聚糖具有良好的水溶性吸湿保湿性泡沫性乳化性和成膜性【】。马铃薯淀粉经氢氧化钠活化后在氮气保护下加入环氧丙烷反应后得到亲水性羟丙基淀粉【】，在医药上用作崩解剂或增稠剂。精制棉用氢氧化钠活化后与环氧丙烷反应制得羟丙基纤维素【】高取代度的羟丙基纤维素，可溶于冷水主要用作包衣材料成膜材料、缓释材料、增稠剂、助悬剂凝胶剂，低取代度的羟丙基纤维素不能溶于水，但在水中可溶胀，主要用作片剂、崩解剂和粘合剂。环氧丙烷与环氧乙烷的反应机理相同，都是双分子亲
7、核取代反应，但与环氧乙烷相比，环氧丙烷反应的空间位阻较大，反应进行比环氧乙烷要困难，得到产物的水溶解性也相对较差但抗湿性提高，如果要获得水溶性高分子同时有较好的抗湿性环氧丙烷修饰剂是一个较好的选择。1.4 缩水甘油氯甘油醇与氢氧化钠反应生成，缩水甘油含有环氧基和羟基两个具有反应活性的官能团，碱活化的壳聚糖与缩水甘油在 60下反应经过一定的后处理制得水溶性二羟丙基壳聚糖【10】。反应后的壳聚糖产物接枝上了更多的亲水的羟基，具有更强的亲水性缩水甘油比环氧乙烷环氧丙烷等有更好的亲水性。未反应的缩水甘油易于除去杂质的污染减少。1.5 氯乙酸利用微波法将氯乙酸和纤维素反应得到高取代度羧甲基纤维素【11】
8、水溶性的羧甲基纤维素具有增稠悬浮稳定的作用。氢氧化钠活化的壳聚糖与氯乙酸反应制得羧甲基壳聚糖【12】具有优良的成膜性、水溶性、吸湿保湿性、增稠性。在医药领域具有良好的应用前景。氢氧化钠活化的淀粉与氯乙酸反应制得羧甲基淀粉可用于粘合剂和崩解剂。将高分子链上引入亲水性的羧甲基除了促进高分子材料的水溶性，更主要的是增加了高分子的羧基数量从而改变材料的酸碱性粘结性等性质。1.6 强酸基团修饰强酸基团作为亲水修饰基团如磷酸基磺酸基用 H3PO4/P2O5/Et3PO4正乙醇的方法合成磷酸化的壳聚糖产率和取代度均比较高，经磷酸化后的壳聚糖溶解性得到提高可以用于缓控释给药系统【13】。从以上可以看出，活化以
9、后的高分子与小分子发生醚化反应在高分子上接上亲水基团使高分子的亲水性增强，将原本疏水性的高分子修饰为亲水性的高分子，扩大了材料的应用范围，也为其它的亲水性修饰创造了条件。由于小分子的亲水片段没有厚实的水化保护层难以形成典型的核壳结构，有的则是水溶性太强如羧酸盐。因此多数这种高分子难以形成形状确切体积分散性相对集中的胶束结构体系。2 水溶性聚合物修饰憎水高分子水溶性聚合物修饰疏水性高分子得到两亲性聚合物，经过修饰得到的两亲性共聚物。在选择性溶液中可以形成纳米粒子胶束或者水凝胶体系。这些体系可以用于药物的传输系统，水溶性聚合物修饰疏水性药用高分子常见的方法有开环聚合反应，还原胺化反应自由基调聚反应
10、可逆加成-断裂链转移聚合反应。2.1 PEG 修饰聚乙二醇 PEG 是一种聚醚类化合物 它的水溶性和适配性好低毒且无刺激性具有良好生物相容性和血液相容性无免疫原性。Lin 等【】以聚乙二醇的末端氢原子作为引发剂通过开环聚合反应用不同分子量的聚乙二醇和-lactide、-valoerlactone 、-caprolactone 合成一系列 三 嵌 段 共 聚 物 PLA-PEG-PLAPVL-PEG-PVL 和 PCL-PEG-PCL 用 MPEG分别和 -valoerlactone 及 -caprolactone 反应得到 PVL-MPEGPCL-MPEG 两嵌段共聚物。用透析的方法共聚物在选
11、择性溶液中可以形成纳米胶束，三嵌段共聚物形成胶束的大小在 110150nm 之间疏水链的越长其粒子越大。Papdaimitriou 等【】 用 mPEG 和乙酸酐反应得到 PEG-醛，通过还原胺化反应在 NaCNBH3存在的条件下 PEG-醛和酸溶解的壳聚糖反应得到PEG-CS 接枝聚合物，采用离子凝聚法制备球形纳米粒加入 TPP 或者 PGA 能够瞬时自组装成分散的球形纳米粒。实验表明释药速率与聚合物中 PEG 的含量以及交联剂有关。Zhang 等【16】 首先通过-乳酸的溶液聚缩合反应得到聚乳酸，然后在辛酸亚锡存在的条件下聚乳酸和聚乙二醇直接反应得到嵌段共聚物 PLA-PEG ，在选择性水
12、溶液中能够自组装成球形胶束，胶束的大小和亲水链的长度以及聚合物的浓度有关。高强度聚焦超声能够引发包裹在胶束内部的尼罗红的释放并且能够通过调节高强度聚焦超声的不同指标影响胶束的释药行为。其释药行为可能是与胶束结构中链的降解有关在实际应用中 PEG 作为亲水基团修饰疏水性高分子能赋予材料亲水性柔性抗凝血性抗巨噬细胞吞噬性长循环等新的特性和功能。PEG 分子量较小可通过肾排出体外，不会积累在体内可作为体内注射药用聚合物 PEG，修饰后形成的纳米胶束有长循环的特点，因为 PEG 链可以产生较好的空间位阻作用和表面柔韧性使血液中调理蛋白对纳米微粒的粘附性下降降低吞噬细胞对纳米微粒的识别，由于其优异的性质
13、 PEG 成为最常用的亲水修饰基团在生物医药领域具有广泛的应用前景。但是有文献报道 PEG 可以起人手足皮肤病需要提醒给予关注【17】。2.2 PEO 修饰聚氧化乙烯 PEO 可以说是大分子化的 PEG 因此它在结构和修饰高分子的方法上均与 PEG 类似 其分子量比 PEG 大的多在体内很难被为肠道吸收吸湿性较 PEG 低。Adams 等【， 】用原子转移自由集聚合反应，采取不同分子量的 PEO作为大分子引发剂和 DEAMA（，-二乙氨乙基甲基丙烯酸酯） ，在不同比例下反应合成了一系列的 PEO-PDEAMA 嵌段共聚物。在选择性溶液中，一定浓度下自组装成不同形态的胶束体系较长亲水链的共聚物得
14、到球形的胶束，随着亲水链长度的减小得到球形和蠕虫状共存的胶束囊泡状的胶束。增加胶束溶液中氯化钠的浓度不会使胶束的形态发生变化。聚合电解质嵌段的长度以及PEO 链的长度对胶束的稳定性和大小有很关键的作用。QuanLia 等【】 通过-甲氧基- -羧基-PEO 和-己内酯(CL)的开环共聚得到PEO-PCL-PEO 三嵌段共聚物和星形两嵌段共聚物-(PCL-PEO)， 用透析的方法共聚物在水中可以自组装成胶束胶束对红细胞无毒星形胶束可以作为亲脂药物的传输系统。2.3 PVP 修饰聚乙烯基吡咯烷酮 PVP 是水溶性酰胺类高分子化合物 具有优异的溶解特性以及生物相容性对皮肤黏膜胃肠道不形成刺激无抗原性
15、不抑制抗体的生成PVP 的优异性能使其在医药领域中得到越来越广泛的应用。Zhu 等【】 在催化剂辛酸亚锡存在的条件下，用端羟基 PVP 作为大分子引发剂和己内酯单体-通过开环聚合反应合成 PVP-PCL。用改进的纳米沉淀的方法得到包裹紫杉醇的球形纳米粒子。流体动力学直径在 100nm 左右体外释药表明，紫杉醇的释放速度与载药的量及载药的密度有关，肿瘤大鼠的体内试验表明，纳米胶束能够长时间释药并且不在肿瘤组织以外的组织特殊累积抗肿瘤活性比市售商品紫杉醇更好。Lele 等【】 用-乙烯基-吡咯烷酮作为大分子链转移剂通过自由基聚合反应得到 PVP-PCL-PVP 三嵌段共聚物。在水中能够自组装成超分子的聚集体，大小在 30 200nm 之间。胶束溶液能够显著增加阿霉素和两性霉素的溶解性。Kang 等【】 通过丙交酯 DLLA 的开环聚合反应合成 OH-PDLLA-OH 和星形 PDLLA-OH，然后合成 HS-PDLLA-SH 和星形 PDLLA-SH。将上述产物作为链转移剂与乙烯吡咯烷酮发生自由基聚合反应得到 PVP-PDLLA-PVP 和星形 PDLLA-PVP聚合物，在水中能够自组装成胶
