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1、 肾 脏 大 体 解 剖肾间质肾间质是填充在肾小管和血管之间的结缔组织，在髓质部较多，含有间质细胞，具有多种功能： 产生前列腺素 参与肾间质内基质的形成 具有收缩功能，促进尿液浓缩吞噬功能 产生促红细胞生成素肾脏的生理功能对水、电解质及酸碱平衡的调节功能生成尿液以排出人体代谢废物及毒物调节体内水、渗透压、电解质及酸碱平衡稳定机体内环境，使新陈代谢正常进行内分泌功能 产生和分泌：血管活性肽（包括肾素-血管紧张素、激肽释放酶、利钠肽、内皮素、花生四烯酸类物质）；非血管活性激素（包括促红细胞生成 素、1-羟化酶）分解和灭活：甲状旁腺素、胰岛素、胃泌素等分子量 168D，pK 5.3-5.8，以尿酸单
2、盐溶于血中每日排泄的尿酸1/3 来源于食物2/3 内源性代谢产物体内及食物中腺嘌呤和鸟嘌呤的分解代谢终产物人类：嘌呤代谢的终产物，尿酸不能被再利用两栖类：水中-分解成氨和二氧化碳;陆地-与人相同尿酸8Ribose-5-p +ATPPRPPs PRPP+glutamineIMPInosineHypoxanthineXanthineUric AcidXOAMPAdenosineAdeninePRPPGMPGuanosineGuanine PRPPHPRTAPRTXO9尿酸的体内代谢过程新合成嘌呤800mg/day嘌呤核苷酸嘌呤碱尿酸池 1200mg 2/31/3肾排泄 600mg/d肠道排出 20
3、0mg/d组织核苷酸 80%食物嘌呤 20%102018/4/25 Wednesday肾对尿酸的转运100%经肾小球滤过S1段98主动重吸收S2段主动重吸收减少分泌量增多，达50S3段被动弥散入血分泌后重 吸收4044最终随尿排出占610肾对尿酸的转运100%经肾小球滤过S1段98主动重吸收S2段主动重吸收减少分泌量增多，达50S3段被动弥散入血分泌后重 吸收4044最终随尿排出占610慢性肾脏病的定义肾脏损伤肾脏结构或功能异常）3个月，可以有或无GFR下降，可表现为下面任何一条病理学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常 GFR60ml/min/1.73 3个月，有或无肾脏
4、损伤证据GFR：肾小球滤过率：正常10010 ml/min/1.73 注意 ： 单纯GFR轻度下降GFR 6089 ml/min而无肾损害其他表现者，不能认为有明确CKD存在。慢性肾脏病（CKD）分期肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR，glomerular filtration rate)指单位时间内经肾小球滤过的血浆量(ml/min) GFR不能直接测定，只能用某种标志物的肾脏清除率或血浆清除率来推测 GFR是肾功能分期的主要依据、对于慢性肾脏病(CKD)的诊断、分期、治疗及预后评估有重要意义肾小球滤过功能的检查 测定GFR的 标记物外源性标记物多糖类放射性核素标记 物非放射性核素标记的造影剂
5、内源性标记物血清肌酐血尿素氮胱抑素C1-微球蛋白2-微球蛋白肌酐 肌酐（creatinine，Cr）是肌肉在人体内代谢的产物，分子量113Da，每20g肌肉代谢可产生1mg肌酐。肌酐主要由肾小球滤过排出体外。血中肌酐来自外源性和内源性两种，外源性肌酐是肉类食物在体内代谢后的产物；内源性肌酐是体内肌肉组织代谢的产物。在肉类食物摄入量稳定时身体的肌肉代谢又没有大的变化，肌酐的生成就会比较恒定。肌酐分为血清肌酐（SCr）和尿肌酐（UCr）男54-106moI/L 女44-97mol/L 小儿24.9-69.7mol/LCockcroft-Gault.公式 内生肌酐清除率(ml/min)= (140-
6、年龄)x 体重(kg)/(72x血清肌酐) x0.85如 为女性)MDRD公式eGFR(ml/min/1.73m2)= 170x(血清肌酐) -0.999x(年龄)0.176 xBUN- 0.170x血清白蛋白0.318 x0.762(女性) 简化MDRD公式eGFR(ml/min/1.73m2)= 186x(血清肌酐) 1.154x(年龄) x0.7420.203 (女性)x1.210(黑人) CKD-EPI公式eGFR(ml/min/1.73m2) =141xmin(Scr/k,1)xmax(Scr/k,1)-1.209x 0.993年龄x 1.018(女性）x1.159(黑人) * K
7、0.7(女性);0.9(男性)目前临床常用eGFR计算公式NKF-DOQI慢性肾脏病指南指出：单纯的血清肌酐不足以评价肾功能血清肌酐在监测肾功能长期变化时(月/年)并 不可靠计算eGFR是最佳的肾功能评价指标GFR已经被广泛接受作为肾功能评价指标National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 39:S1-S266, 2002 (suppl 1)NKF-DOQI指南推荐: GFR是最佳的肾功能评价指标强效安全 保护肾脏非布司他在慢性肾病合并高尿酸血症中的应用高尿酸血症高尿酸血症(HUA)(HUA)和肾脏损伤和肾脏损伤1 1主要内容主要内容降降尿酸与肾脏保护
8、尿酸与肾脏保护2 2降尿酸药物的选择降尿酸药物的选择3 3塞舌尔4中国6中国-台湾5高尿酸血症(HUA)的定义和流 行病学高尿酸血症（HUA）是指在正常嘌呤饮食状 态下，空腹血清尿酸盐浓度超过其正常值上 限一种疾病1,2。严格定义（生化定 义）为：血清尿酸 浓度超过血清尿酸 盐的溶解度基线 (6.8mg/dL) 1广泛定义为：男性( 和绝经期女性 )7.0mg/dL；女 性(绝经前 6.0mg/dL) 12000 -2014年中国 最新流行病调研数 据库显示，中国成 人男性HUA患病率 为19.4%，女性为 7.9%1.Gary S. Firestein, et al. KELLEYS Tex
9、tbook of Rheumatology (Ninth edition), 2015: 1665-1667 2. N Engl J Med. 1972 Mar 2;286(9):470-6. 3. Arthritis Rheum. 2011 Oct;63(10):3136-41. 4. BMC Public Health. 2004 Mar 25;4:9. 5. J Nephrol. 2014 Dec;27(6):653-8. 6.BioMed Research International Volume 2015,ID 762820,HUA的患病率美国3中国HUA患病率地域分布 中国HUA地
10、域分布特点：沿海地区患病率 高于内陆地区，p=0.003南方地区患病率 高于北方地区，p=0.0171.华山医院复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心数据展示 (暂未发表)HUA的分类和疾病负担1. Adv Ther. 2015 Dec;32(12):1177-91 2.Gary S. Firestein, et al. Textbook of Rheumatology (Ninth edition), 2015: 1665-1688血尿酸升高沉积于关沉积于肾脏刺激血管壁损伤胰腺B细胞痛风性 关节炎动脉粥样 硬化关节变形慢性肾病； 尿毒症等诱发或加重 糖尿病高尿酸血症分为两类原发性HUA多由先
11、天性嘌 呤代谢所致 继发性HUA某些系统性疾病（如急、慢性肾功能衰竭 ）或药物引起胰岛素抵抗沉积于关节痛风性 关节炎肾损伤； 痛风性肾病； 尿酸结石动脉粥样 硬化关节变形慢性肾病； 尿毒症等加重冠心 病、高血压诱发或加重 糖尿病胰岛素抵抗HUA通过多个机制引起肾脏损 伤1. Clin Exp Nephrol. 2016 Jun 23 2. Adv Ther. 2015 Dec;32(12):1177-91 肾素 尿酸 NADPH 氧化酶内皮功能障碍肾小管细胞由上皮向间质转 移 氧化应激 NO ATP AII线粒体功能障碍高血压 动脉硬化缺氧 肾小球硬化 肾小管间质性纤维化 炎症 COX-2肾小
12、球血管病变血管平滑肌细胞增殖 血尿酸升高与肾脏损伤显著 相关1. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016 Oct;18(10):1007-1014.sUA水平纳入530例高血压患者，将患者按照sUA水平划分为3个级别：I tertile, II tertile, III tertilesUA水平越高，eGFR越低，RRI(肾脏抵抗指数)越高，24h蛋白尿越高sUA水平sUA水平eGFR10%的患者比例差异试验流程图非布司他延缓CKD合并HUA患者GFR的下降1. Am J Kidney Dis. 2015 Dec;66(6):945-50.eGFR (mL/min
13、/1.73 m2）p=0.05M0 M6 非布司他M0 M6 安慰剂eGFR下降10%患者比例P10%患者比例非布司他显著延缓CKD合并HUA患者eGFR的下降，对肾脏有保护作用非布司他显著降低尿蛋白量1. Clin Exp Nephrol. 2015 Dec;19(6):1044-53.非布司他治疗12周后，显著降低了尿L-FABP，albumin和2MG量纳入45例CKD合并HUA患者，随机分为非布司他治疗组和传统治疗对照组，持续12周CKD患者从别嘌呤醇转为非布司他疗效显著1. Clin Rheumatol. 2014 Nov;33(11):1643-8.纳入84例使用别嘌呤醇治疗的CK
14、D伴高尿酸患者，按照临床实际经验 和需求进行非布司他的转换持续治疗 12个月最终完成试验73例，51例转换为 非布司他治疗，22例持续使用别嘌呤醇治疗*P0.05*P0.05相对于持续使用别嘌呤醇组，转化为非布司他组患者UA水平显著下降，eGFR显著上升非布司他治疗CKD合并HUA患者优于别嘌呤醇1. J Cardiol. 2015 Oct;66(4):298-303.NU-FLASH trial for CKD，纳入141例患者，随机分为非布司他或别嘌呤醇组进 行治疗。评 估基线期eGFR60患者的降尿酸治疗疗 效，并评估eGFR的改变。非布司他组尿 酸水平改善显 著优于别嘌呤 醇组非布司他
15、组相 对于基线显著 改善eGFR； 别嘌呤醇组无 改善非布司他治疗痛风合并CKD药 物经济学分析 模型流程图药物经济学二次建模分析，主要针对美国人群痛风合并CKD或T2DM患者使用非布司他或别嘌呤醇药物经济学的比较 成本效果分析在痛风合并CKD3/4患者中，非布司他成本效果绝对性优于别嘌呤醇，更加具有“信价比”Smolen LJ, et al. J Med Econ. 2016;19(3):265-76.高尿酸血症高尿酸血症(HUA)(HUA)和肾脏损伤和肾脏损伤1 1主要内容主要内容降尿酸与肾脏保护降尿酸与肾脏保护2 2降尿酸药物的选择降尿酸药物的选择3 3降尿酸药物作用机制比较 /非布司他
16、非布司他作用机制dTTPdCTP黄嘌呤氧化酶PNP嘌呤合成过程次黄嘌呤核糖PRPPAMPIMP（-）肌苷（-）黄嘌呤尿酸（-）随尿排出RNA #P0.05,XOIs vs. Benzbromarone非布司他（Febuxostat）最新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，ACR指南推荐的一线降尿酸药物。口服后1 h吸收率达到85%，半衰期8 h，每天一次给药；51%经过肝脏代谢，49%经肾脏排泄，对轻中度CKD（eGFR 30-90 ml/min/1.73 m2) 患者，轻中度肝功能异常者不需要减量，安全有效适用于不宜使用苯溴马隆的肾结石患者、对别嘌醇不耐受（过敏）的患者、eGFR30ml/min的重度肾功能不全患者2012美国风湿病学会(ACR)指南推荐Khanna D, et al. rthritis
