高尿酸血症与肾损害——病因危害及治疗

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1、高尿酸血症与肾脏损害 高尿酸血症的概述 高尿酸血症的病因和危害 高尿酸血症肾损害 肾功能不全与高尿酸血症 治疗内 容 提 要u高尿酸血症（HUA）定义：正常嘌呤饮食状态下，非同 日两次空腹血尿酸（SUA ）水平：男 性420 mol/L ，女性360 mol/L。u高尿酸血症不能等同于痛风高尿酸血症定义高尿酸血症痛风高尿酸血症的流行病学pHUA 的流行总体呈现逐年升高的趋势p男性多女性p年轻化p有一定的地区差异2012台湾痛风与高尿酸血症诊疗指引患病率方圻等：中华内科杂志 1983；22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）患病率高尿酸血症的流行病学高尿酸血症的流行病学2013

2、高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 患病率2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 患病年龄高尿酸血症的流行病学 高尿酸血症的概述 高尿酸血症的病因和危害 高尿酸血症肾损害 肾功能不全与高尿酸血症 治疗内 容 提 要食物核蛋白核 苷 酸嘌 呤尿 酸核 酸PNO体细胞核蛋 白尿酸的形成机理5-磷酸核糖+ATP5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺1-氨基-5-磷酸-核糖（PRA)次黄嘌呤核苷酸 (IMP)腺苷酸 (AMP)核酸次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤尿 酸腺苷鸟苷酸(GMP)鸟苷鸟嘌呤核酸E3甘氨酸 甲酸盐E7E5E6E6E8E8腺嘌呤E4E1P R P PE2尿酸的合成XOPRPPHGPRT尿酸在人体的

3、转运外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日每天排泄约5001000mg尿酸合成增多因素特发性次黄嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏PRPP合成酶活性溶血淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病真性红细胞增多症银屑病Pagets病III、V、VII型糖原累 积病横纹肌溶解运动饮酒肥胖高嘌呤饮食尿酸排泄减少因素特发性 肾功能不全 多囊肾 隐匿性糖尿病 高血压 酸中毒 饥饿性酮症甲旁亢 甲减 Bartter综合征 Down综合征 药物 饮酒 结节病高尿酸血症的危害血 尿 酸 升 高沉积于关节沉积于肾脏刺激血管壁损伤胰腺B细胞痛风性关节炎尿酸性肾病

4、 尿酸结石动脉粥样硬化诱发或加重 糖尿病关节变形尿 毒 症加重冠心病 高血压高尿酸的危害 高尿酸血症的概述 高尿酸血症的发病机制和危害 高尿酸血症肾损害 肾功能不全与高尿酸血症 治疗内 容 提 要p大量研究证实，随着 SUA 的增高，慢性肾 病（CKD）、糖尿病 肾病的患病率显著增加，而生存率显著下降pSUA 也是急慢性肾衰竭发生及预后差的强有力的预测因素p降低 SUA 对肾脏疾 病的控制有益p日本，对于CKD 3 级以上的合并高尿酸血症患者，常规治疗方案 推荐使用别嘌呤醇及 苯溴马隆，通过降尿酸治疗延缓CKD 进展， 预防心血管事件发生高尿酸血症对肾的损害2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家

5、共识 p尿酸与肾动脉性高血压 相关，尤其是使用利尿剂者。SUA 水平每 增加 60 mol/L，高血压发病相对危险增加 13%。pHUA显著增加心血管死亡风险，更是心力衰竭、缺血性卒中 发生及死亡的独立危险因素。p降低 SUA 可以显著改善冠状动脉血流及扩张型心肌病 的左室功 能，减少高血压肾病患者心血管及全因死亡的风险。 增加CKD的危险因素2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 1、尿酸和尿酸盐沉积可导致小管萎缩和肾单位毁损。 2、尿酸盐沉积引起的间质炎症反应。 3、高尿酸血症引起的肾脏血管病变。 4、尿酸形成肾内小钙化易引发继发性细菌感染。高尿酸血症肾损害的机制高尿酸血症致肾脏疾病的分

6、子机制 Richard J et al.Is There a Pathogenetic Role for Uric Acid in Hypertension and Cardiovascular and Renal Disease? Hypertension. 2003;41:1183-1190. Kang，DH et al. A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 28882897尿酸RASnNOS高血压 肾小球硬化 肾间质纤维化 尿酸MAP Kinases Er

7、k,p38NF-B AP-1COX2 (TXA2)MCP-1 PDGF 细胞增殖炎症OAT尿酸性肾病类型急性病变-急性肾功能衰竭尿酸盐结晶梗阻药物导致的间质性肾炎 慢性改变慢性间质性肾炎结石梗阻感染药物相关性肾病急性高尿酸性肾病短期内出现少尿、无尿，血肌酐升高和血尿酸迅 速增高，尿中有结晶、血尿、白细胞尿。这些损害大多数呈一过性改变，如果得到恰当的 治疗，肾功能可恢复正常。慢性尿酸性肾损害 慢性高尿酸血症肾病：早期蛋白尿和镜下血尿， 逐渐出现夜尿增多，尿比重下降。最终由氮质血 症发展为尿毒症。 尿酸性肾结石：2025并发尿酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状。肾动脉硬化痛风石沉积肾

8、小球硬化尿酸盐结晶 高尿酸血症的概述 高尿酸血症的发病机制和危害 高尿酸血症肾损害 肾功能不全与高尿酸血症 治疗内 容 提 要慢性肾病及高血压患者发生高尿酸血症的机制饮 酒 高嘌呤饮食血管内皮损伤 组织缺血、缺氧肾小球硬化入球小动脉收缩 胰岛素抵抗 （高胰岛素血症）肾小球滤过率组织ATP合成 降解 腺苷、次黄嘌呤 嘌呤氧化酶局部乳酸产生 血乳酸水平尿酸产生尿酸分泌尿酸/阴 离子转运 蛋白尿酸滤过肾小管Na+-H+交换 Na+重吸收尿酸重吸收Na+偶联转 运系统利尿剂使用细胞外液浓缩肾小管上 皮细胞重吸 收体液慢性肾病及高血压 血尿酸水平鉴鉴 别别 诊诊 断断尿酸性肾病引起的慢性肾衰 慢性肾衰引

9、起的继发性高尿酸血症先有反复发作的痛风史及高 尿酸血症后有肾功能不全先有肾病史或肾功不全后 有高尿酸血症血尿酸/尿尿酸0.35血尿酸/血肌酐2.5血尿酸/血肌酐420 mol/L（男性），360 mol/L（女性） 控制目标：SUA20 ml/min的肾功能不全患者。对于Ccr60 ml/min的成人 无需减量，每日50100 mg。用药13周检查血尿酸浓度，在后续治 疗中，成人及14岁以上患者每日50100 mg。 长期治疗年以上（平均13.5个月）可以有效溶解痛风石。该药与降压 、降糖和调脂药物联合使用没有药物相互影响。 注意事项：治疗期间需大量饮水以增加尿量（治疗初期饮水量不得少 于15

10、002000 ml），以促进尿酸排泄，避免排泄尿酸过多而在泌尿 系统形成结石。在开始用药的前2周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合 剂，使患者尿液的pH调节在6.26.9之间。定期测量尿液的酸碱度。 禁忌证：严重肾功能损害者（肾小球滤过率低于20 ml/min）及患有 严重肾结石的患者。孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。丙磺舒 用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g， 每日2次。 根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上 以最小有效量维持。 注意事项：不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪 、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本品时应保持摄入

11、足量水分（每日2500 ml左右），防止形成肾结石，必要时同时服用 碱化尿液的药物。定期检测血和尿pH值、肝肾功能及血尿酸和尿 尿酸等。 禁忌证：对本品及磺胺类药过敏者。肝肾功能不全者。伴 有肿瘤的高尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、放射治疗患者 ，均不宜使用本品，因可引起急性肾病。有尿酸结石的患者属于 相对禁忌证。尿酸酶 尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水 平。 生物合成的尿酸氧化酶主要有： 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉针剂，目 前适用于化疗引起的高尿酸血症患者； 聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG-uricase），静脉注射使用。二

12、者均有 快速、强力降低SUA的疗效，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是 肿瘤溶解综合征患者； 培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和 欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残 疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。联合治疗 如果单药治疗不能使SUA控制达标，则可以考虑联合 治疗。 即XOI与促尿酸排泄的药物联合，同时其他排尿酸药 物也可以作为合理补充（在适应证下应用）。 如果仍不能达标，还可以联合培戈洛酶。2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 降尿酸治疗的疗程降尿酸治疗是连续、长期的必须使血尿酸维持在稳定状态建议在 SUA 达标后应持续使用，定期监测2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 中药治疗 中药：中药具有抗炎、镇痛、活血、消肿和降低SUA的作用，但目前无循证医学证据。小 结 中国HUA呈现高流行、年轻化趋势。 HUA 是慢性肾病、代谢综合征、 2型糖尿病、高血压、 心血管疾病的独立危险因素，且增加CKD的死亡率。 干预治疗切点：SUA420 mol/L（男性），360 mol/L（女性）。 控制目标：SUA360 mol/L（对于有痛风发作的患者 ，SUA300 mol/L）。 在SUA 达标后应持续使用降尿酸药物。