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1、厦f 1 大学学位论文著作权使用声明f 煳嬲本人同意厦门大学根据中华人民共和国学位条例暂行实施办法等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交学位论文( 包括纸质版和电子版) ，允许学位论文进入厦门大学图书馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。本学位论文属于：() 1 经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文，于年月日解密，解密后适用上述授权。，() 2 不保密，适用上述授权。( 请在以上相应括号内打“”或填上相应内容。保密学位论文应是已经厦
2、门大学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认为公开学位论文，均适用上述授权。)声明人( 签名) ：口。阵r 只I5 日璐敝摘要摘要背景生理状态下甲状旁腺组织属于极低分化组织，对其生命周期研究较为清楚的属人和大鼠的甲状旁腺组织，人体甲状旁腺细胞生存周期约为2 0 年，大鼠甲状旁腺细胞生存周期约为2 年。C R F 患者由于体内普遍存在低C a 、高P 或活性维生素D 缺乏等病变，这些因素持续刺激甲状旁腺组织，使得正常低分化状态的甲状旁腺组织转变为增殖增生状态，且其增生的方式表现为自主性增殖，最终导致甲状旁腺单克隆结节、腺瘤、腺癌发
3、生的结局。S H P T 患者P G 结节中C O X 2表达增加，并证实塞来昔布能够抑制慢性肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进大鼠P G 的增生。且A n gI I 与C O X 2 的表达增加也相关。本研究通过5 6 肾大部切除术结合高磷饮食喂养3 个月建立S H P T 大鼠模型，并全身性给予缬沙坦和塞来昔布干预，观察C O X 2 在大鼠肾脏和甲状旁腺组织的表达差异，并对比其对肾功及P G 异常增生有无影响。方法5 6 肾切除结合高磷饮食( P1 2 ，C a1 6 ) 建立S H P T 大鼠模型，4 周后存活大鼠随机分为假手术组( S h a m N P 组，n = 1 0 ) 、正常磷
4、饮食组( N x - N P 组，n = 1 0 ) 、高磷饮食组( N x H P 组，n = 1 0 ) 、缬沙坦组( v a l 组，n = 1 0 ) 、塞来昔布组( C e l 组，n = 1 0 ) 。术后正常磷饮食喂养4 周，再依据分组分别给予正常磷和高磷饮食继续喂养1 2 周。于术后第4 、1 6 周检测肾功和C a 、P 、1 , 2 5 ( O H ) 2 D 3 、i P T H 。术后第1 6 周实验结束时处死所有实验大鼠，取肾脏、甲状旁腺组织，H E 、M a s s o n 染色分别观察甲状旁腺的大小、肾脏组织的病理形态和胶原纤维沉积情况，并行病理积分。应用免疫组化
5、技术分别观察肾脏组织及甲状旁腺组织中C O X 2 的表达情况，并分别对比分析五组大鼠肾脏组织和甲状旁腺组织中C O X 2 表达强度的差异。结果1 ) 各N x 组大鼠i P T H 均较S h a m 组明显升高( P 均 ，5 0 0 m m 3 的患者，由平均体积1 0 3 6 舢m 3 减为平均8 3 7 m m 3 。由此可见，使用西那卡塞可以使患者避免承受甲状旁腺切除手术的痛苦和因手术带来的相关风险。甚至目前有个案报道，钙敏感受体激动剂完全可以替代手术治疗。截止至今，对于西那卡塞单独治疗S H P T 患者疗效的评估未见报道瞳3 。西那卡塞能有效降低S H P T 患者血清i P
6、 T H水平，调节钙磷代谢和降低钙磷乘积，并改善骨代谢紊乱，预防血管及软组织钙化，改善血管钙化、微小动脉增厚、动脉粥样硬化特点，从而显著降低心血管事第一部分理论基础件患者的死亡率。而且耐受性好，不良反应少。B o r c h h a r d t 等盥盯还报道虽然西那卡塞可能会减慢骨的生成速度，但对骨含量无影响，而且可以增加骨质密度。此外，西那卡塞对原发性甲状旁腺功能亢进也具有一定治疗效果乜5 1 。1 3 4 无水酒精注射和外科手术S H P T 的其他治疗手段包括：无水酒精注射治疗、加强透析的充分性、外科手术等。1 9 8 5 年，S o l b i a t i 等首先报道了血透患者的继发性
7、甲状旁腺功能亢进并发症可经皮注射无水乙醇( P e r c u t a n e o u se t h a n o li n j e c t i o nt h e r a p y ，P E I T ) 进行治疗，后经过不断改进，尤其是在发展彩色多普勒检测血流信号技术后，超声引导下观察和检测增生腺体的血流信号，使得此方法在临床中广泛开展。对于存在2 枚或2枚以上增生腺体的S H P T 患者，采用P E l T 治疗效果不佳，若强制选用P E I T 治疗技术，有可能造成局部组织与甲状旁腺及喉返神经黏连的结局，下一步行甲状旁腺切除术( P a r a t h y r r o i d e c t o
8、 m y ，P T X ) 治疗时，会大大增加手术的难度。李康峰等啦6 3 对1 7 例甲状旁腺切除及无水酒精注射治疗S H P T 对比观察发现两种方式各具优势。后者治疗S H P T 虽有明显高的复发率，但其创伤小，同一患者可重复多次接受该治疗，在治疗单纯l 枚甲状旁腺增生患者时，仍是不二的首选。同时可作为P T X 治疗后复发的S H P T 的补充治疗。但无水酒精因其本身具有脱水、凝固的物理特性，容易形成血管栓塞，导致组织的脱水凝固和缺血坏死，使得其应用受到限制。现在的甲状旁腺切除术因其手术时常规选择微创处理，使得伤口变小，引发的不良反应也相应减少，与无水酒精注射治疗同样具有可重复性特
9、点，且手术切除病变增生结节治疗更彻底，其疗效目前也得到肯定，因此应用前景更加广泛。2 0 0 4 年国内修订后的专家共识指出：难治性S H P T 患者包括药物治疗后高钙、高磷仍不能控制，i P T H 持续 1 0 0 0 p g m l ，以及经放射性核素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，治疗方式首选手术治疗。手术治疗成功与否的基础就在于术前对甲状旁腺的定位。目前常用的定位甲状旁腺的手段有3 种：9 9 mT c M I B I 双时相平面显像核医学检查、C T 、B 超。研究表明，三种方法检查甲状旁腺的特异性无明显差异，敏感性以9 9 mT c M I B I 双时相平面显像核医学
10、检查为高，任意两种方法联合应用敏感性和特异性都较独立选用一种检查方式明显提高心7 | 。相较于过去的甲状旁腺全切术，全切加前臂自体移植更能保证彻底切除后种植组织的量，通过检测双臂中甲状旁腺激素水平达到监测移植腺体的功能的目的，降低复发的第一部分理论基础几率，也不会引起顽固性低钙血症的发生。是S H P T 首选的手术治疗方法。内窥镜在我国发展较晚，直至U 2 0 0 6 年开始，腔镜下行甲状旁腺全切加前臂移植术才得到开展，但其独有的创伤小、恢复快优势，使其迅速发展成为一种较安全、有效的治疗难治性继发性甲状旁腺功能亢进的方法。2 缬沙坦改善肾功能和继发性甲旁亢作用机制2 1A n gI I己被证
11、明的血管紧张素I I ( A n g i o t e n s i n ，A n gI I ) 可直接刺激肾脏系膜细胞、肾脏纤维母细胞增殖，影响F G F 的表达，导致肾小球系膜细胞、近端小管细胞肥大或增殖，引起肾间质纤维化乜引。A n g I I 还能够诱导T G F - p 产生，主要是促进T G F 1 31 的生成，不仅增加T G F t 3m R N A 表达，并使T G F B 转化为活性形式硷钔。A n g I I 通过自分泌或旁分泌方式对T G F - B 的生成发挥作用0 | 。A n gI I 对细胞因子网络的调节作用也不容忽视。F e r n 口等认为在梗阻性肾纤维化动物模
12、型中，5 0 6 0 分子及细胞改变与A n gI I 相关。在U U O 模型建模成功后，组织生成A n gI I 迅速增加，大量生成的A n gI I 上调多种细胞因子的表达，T G F B 、T N F Q 、C T G F 、内皮素、粘附分子等因子的表达都深受其影响口引。A n gI I 还能通过p 4 2 4 4 和p 3 8 M A P K 作用通路调节C O X 2 和前列腺素在大鼠平滑肌细胞的合成。引。同时促进促增殖基因和促炎症基因环氧化酶2 ( C y c l o o x y g e n a s e 2 ，C O X 一2 )和纤溶酶原激活物抑制剂1 ( P l a s m
13、i n o g e na c t i v a t o ri n h i b i t o r 1 ，P A I 1 ) 的表达诱导肾脏纤维化。血管紧张素转化酶2 ( A n g i o t e n s i nc o n v e r t i n ge n z y m e 2 ，A C E 2 ) 是R A S 系统的负向调节因子，可高效的促使A n g I I 直接水解为A n g ( 1 7 ) ，消除其对血流动力学的影响，从而使血管扩张，灌注肾脏的血流充盈，血压降低，肾小球内压力改变，尿排泄量增加；减少A n g I I 刺激生成的促炎细胞因子及活性氧类物质的的产生，从而发挥了抗氧化应激、抗纤
14、维化、抗增生作用口利，并通过阻断M A P K信号通路抑制A n g I I 所诱导的心血管的过度增生和重塑犯5 s 6 oA T l R 阻滞剂能够促进A C E 2 的表达与活化，加快A n g I I 的降解，减轻其心血管的氧化性损伤口引。2 2T G F - p肾脏纤维化是各种进展性肾脏病的最终通路，在肾脏疾病转归中起主导作用。大量细胞外基质( E x t r a c e l l u l a rm a t r i x ，E C M ) 在肾脏组织沉积是肾脏纤维化的9第一部分理论基础主要特征。T G F B 是目前发现在致肾纤维化过程中最重要的细胞因子。刺激成纤维细胞、肾小管细胞合成I
15、、I I I 型胶原等细胞外基质，刺激肾实质细胞凋亡，诱使肾小管上皮细胞发生上皮间充质转化( E p i t h e l i a l m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n ，E M T ) 成肌成纤维细胞8 3 等致纤维化事件的发生都与T G F B 的活化相关。肾间质纤维化过程中E M T 有发挥重要作用。研究证实T G F B 发挥生物学作用的相关通路中，T G F B S m a d 信号转导通路占居主要通路的位置9 J 。在T G F B S m a d信号转导通路发挥促纤维化作用时，S m a d 通道蛋白家族中的S m a d 3 具有中
16、枢作用。T G F 1 31 能够激活S m a d s 蛋白的表达，S m a d 信号转导蛋白可将信号从细胞膜直接传递至胞核H0 | 。属于T G F 1 3 受体复合物的下游信号调节蛋白。T G F BS m a d s 信号通路途径的激活能够引起人肾近端小管上皮细胞I 型胶原分泌的增多、细胞的凋亡及显著抑制细胞的增殖。缬沙坦能够显著降低T G F Bl 刺激所引起的S m a d 2 3 蛋白的表达，同时使I 型胶原分泌减少，细胞的凋亡百分率也显著降低。肾纤维化进程中两条重要分子通路T G F B1 S m a d s 信号通路与p 3 8 M A P K 彼此交互作用H 1 J 。C h i n 心2 1 等报道，T G F Bl 刺激激活p 3 8 M A P K 信号转导途径可诱导鼠肾小球系膜细胞的前胶原I 的合成。A n g I I 单独存在条件下，E M T 不能被诱导生成，而T G F B1 、A n gI I 在小管上皮细
