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1、难治性支气管哮喘的诊断与治疗难治性支气管哮喘n经常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖皮 质激素（简称激素）治疗后症状仍难以控制 n临床上大约占5%10% n既是内科医师们经常面临的临床难题，也是造 成哮喘病情迁延，甚至致死的常见原因。脆性哮喘n 分为型和型 n 型：虽经积极、正规治疗，仍有持续性、极其明 显的最大呼气流量（PEF）波动和反复哮喘发作 n 型：在哮喘控制“良好”的情况下，突然急性哮喘 发作 l可在没有明显触发因子情况下，在数分钟（型） 数小时（型）内发作哮喘 l长期给予激素（口服或吸入）治疗不能防止其急性发 作； l发作间歇期肺功能可能正常；PEF变异率大，多在夜 间或凌晨肺功能
2、急性降低 l危险因素：包括特应性、突发的食物不耐受、心理社 会因素等。急性重症哮喘常伴有高碳酸血症或需要机械通气 即使接受了“充分的”治疗后，仍可再次出现这种严重发作 需要接受多个疗程的全身性激素治疗 常见原因： 未及时给予抗炎药物治疗、 对阿斯匹林等非甾体类抗炎药物过敏、 职业性哮喘、 心理社会因素等。慢性难治性哮喘n存在持续性、“固定性”气道阻塞 n肺功能进行性下降； n服激素常无效，表现为激素部分抵抗或激素依 赖致死性哮喘：n 发作时需要气管插管的呼吸衰竭 n 伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作 n 在长期口服激素的情况下仍有2次以上因哮喘发作而 住院 n 有过2次哮喘伴发气胸或纵隔气肿 n 危
3、险因素： l嗜酸性粒细胞（EOS）明显增加 lPEF波动率明显增大、大量吸烟、高龄、低一秒钟用力 呼气容积（FEV1.0）等 l值得注意的是即使病情较轻的哮喘患者也面临致死性 发作的危险。胃道反流（GRE）-常见原因及处理n现以明确GRE是引起难治性哮喘的常见原因： n酸性胃内容反流到食管刺激食管中、下段粘膜 感受 器，通过迷走神经反射性地引起支气管平 滑肌痉挛， n少量胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道 内迷走神经感受器引起气道收缩 n这些患者仅仅给予抗哮喘药物进行治疗，往往 疗效不佳。应同时治疗GRE。变应原或其它因子持续存在n哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的变 应原或其它致喘因
4、子，可能其哮喘症状变得难以控 制。 n可造成难治性哮喘的变应原种类繁多： n阿斯匹林等解热镇痛药物 l 在ICU病房内接受机械通气治疗的哮喘患者中，8% 对阿斯匹林等解热镇痛药不耐受 n义齿或其它嵌入体内的金属异物 n食物或添加剂过敏变应原或其它因子持续存在n其它：丝绵衣或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒 枕头或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味、 厨房或卧室中的蟑螂等 n职业性变应原：邻苯二甲酸酐（PA）、甲苯二 异氰酸甲酯（TDI）、木尘、蚕丝等。 n对于动物饲养者来说，鼠尿也可能是导致难治 性哮喘重要的致喘原。 鼻窦炎引起的哮喘n鼻窦炎导致支气管哮喘难治化的可能机制： n鼻窦粘膜上皮受炎性刺激
5、后，经过副交感神经 的鼻支气管反射，即“神经放大作用”而引起支 气管痉挛 n鼻窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和 肺，加重气道炎症和阻塞 n上、下气道形成的慢性嗜酸性粒细胞性炎症， 使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的M-胆碱能 神经受体暴露等潜在的肺部感染：n依赖口服皮质激素（平均35mg/d泼尼松）仍需 经常看急诊的重度哮喘患者做支气管肺活检时发 现，这些患者不像轻度哮喘患者以EOS和肥大细 胞浸润为特征，而是以中性粒细胞和炎症介质（ 血栓烷和白三烯B4（LTB4）增加为特征。 n该结果提示难治性哮喘可能与支原体、衣原体 等潜在感染有关 n主张给予克拉霉素等治疗对平喘药物的“耐药”n 随着
6、受体激动气雾剂的大量应用，一些国家和地区 哮喘病死率非但没有下降，反而呈增高趋势。 n 学者们认为，这一现象与长期和（或）大量应用2 受体激动剂后哮喘患者对该药产生的“耐药”、“失敏 ”或“快速减敏”有关。 n 短效2受体激动剂虽然能松弛气道平滑肌、缓解哮 喘症状，却不能减轻气道的变态反应炎症、长期、规则 地单独应用短效2受体激动剂可掩盖气道炎症的存在 。对平喘药物的“耐药”n一旦停用该药，在24小时内患者的气道反应性 显著增高，并可持续2周以上。 n气道反应性的增高，可使哮喘患者对各种内源 性和外源性、特异性和非特异性的刺激更为敏感 ，使哮喘病情恶化，难于控制。 对平喘药物的“耐药”n抗2受
7、体自身抗体的存在，哮喘患者体内有抗 2受体自身抗体，它们可像配基一样与2受体结 合，调节腺苷环化酶（AA）的活性，也可以封 闭2，导致2受体功能低下，使受体与受体、 胆碱能受体之间的平衡失调，导致难治性哮喘的 形成。 n7、依从性差的患者n与患者未能遵照医嘱有关。 n在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当严重 。特应性哮喘：n特应症（atopy）患者作过敏原皮试时往往对 多种变应原均呈阳性反应。 n这种患者减敏治疗的疗效往往不好，成为难治 性哮喘的原因之一。 n近年来的研究注意到，2受体的遗传具有多态 性（polymorphyizm），重症哮喘、夜间哮喘和 激素依赖型哮喘患者有高频的Gly16，
8、即16位的 精氨酸（Arg）被甘氨酸（Gly）替换的几率较 多。RA的处理程序n 首先明确患者是否确实患有哮喘？ l对于经过积极、正规的平喘治疗而患者的气道阻塞症 状依然存在，应作支气管激发试验和外周血和痰嗜酸性粒 细胞计数。 l乙酰甲胆碱激发试验阴性和（或）外周血和痰嗜酸性 粒细胞数量不增高，不支持症状性哮喘的诊断。 n 患者哮喘的严重程度是否能解释它所有的临床表现？ l应当想到患者是否同时伴有充血性心力衰竭等情况。 l应在积极治疗哮喘的同时治疗心力衰竭等伴发疾病。RA的处理程序n 患者能否正确地应用平喘药？ n 例如在应用定量手控气雾器（MDI）吸入平喘药物时 ，是否同时应用储雾罐（spa
9、icer）装置？n 能否正确掌握吸入技术？ n 在应用茶碱类药物时，是否及时作了茶碱血药浓度的 监测？如果未做到，应指导患者去做。 n 患者的依从性怎样？ n 如果依从性不好，应找出原因改善其依从性。RA的处理程序n 患者是否存在GER？l应当详细询问是否有泛酸、胸骨后烧灼感和上腹正中 疼痛等临床症状？ l是否需要作食管内pH的动态监测？ l对于伴有GRE的哮喘患者，应积极地治疗GRE。 n 患者是否已正规应用过气道抗炎剂，如吸入型糖皮质 激素或色甘酸钠等？ n 对于未坚持吸入足量糖皮质激素的哮喘患者，应及时 纠正。RA的处理程序n 患者是否同时患有鼻窦炎？ n 对于诊断明确的伴有鼻窦炎哮喘患
10、者应当给予局部穿 刺、冲洗、引流和全身应用抗感染药物。 n 患者是否对某种（些）药物或食物添加剂过敏？ l例如阿斯匹林等非甾体类抗炎剂和亚硫酸盐、酒石酸 盐等食物添加剂。 l如果是，则应避免接触这些变应原。 n 患者是否自行滥用异丙肾上腺素气雾剂， l如果大量应用可能引起“闭锁肺”，使哮喘症状持续存 在，难以缓解。RA的处理程序n 患者哮喘症状的恶化是否与环境有关？ n 如果与某种特定的环境有关，应当查出使该患者哮喘 症状加重的变应原或其它致喘因子，并避免与之接触 n 患者是否患有变态反应性支气管曲菌病？ n 如果是，则应较长期口服糖皮质激素。 n 患者是否有必要给予细胞毒性药物（如氨甲喋呤）
11、？ n 部分RA患者需要氨甲喋呤等芗治疗。哮喘气道的慢性炎性疾病n各型、各期哮喘的共同病理学特征 n变异的气流阻塞 -可逆性 -自发性，治疗后 n气道高反应性l 过敏原 ，非过敏原 n炎性细胞的浸润 n炎性介质的释放哮喘严重程度分级间断发作轻度持续中度持续重度持续Global Initiative for Asthma 哮喘严重度分级目的：分级诊断，规范治疗用药分级治疗：指导用药分级标准：症状，肺功能，目前用药情况哮喘治疗的目标n 最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状n 最少的(不常有的)哮喘发作(加重)n 无急诊就医n 最少(或无)需用 2激动剂n 无活动受限，包括运动n PEF变异率2
12、次表示病情未得到控制)l未将用药情况考虑在内l许多轻度哮喘实际比医生及病人认识的更严重l病人主诉症状的严重程度通常较低临床哮喘严重度被低估的原因未治疗哮喘病人严重度分级诊断标准 (GINA2002)已治疗哮喘病人严重度分级诊断标准 (GINA2002)目前治疗用药级别间歇发作中度持续重度持续轻度持续间歇发作中度持续重度持续轻度持续重度持续中度持续轻度持续重度持续重度持续严重程度分级间歇发作用药轻度持续用药中度持续用药中度持续重度持续重度持续病人症状及目前 治疗的肺功能 2002年GINA方案新型分级的意义n鉴于吸入糖皮质激素抗炎的明显滞后和用药所 致的病情低估 n有利于已治疗患者（糖皮质激素/
13、支气管扩张 剂）的分级 n纠正以前的不规则治疗 n更好指导升级治疗 n不会由此引起治疗过度，因按此分级控制满意 3个月同样降级治疗l白天症状,夜间症状；肺功能只要有一项达到高一级即应将病人按高一级方案治疗l一年内如有因哮喘而住院治疗，则应按重度哮喘治疗l询问病人使用短效2激动剂的次数可帮助正确分级l肺功能检测在哮喘分级中十分重要临床哮喘严重度分级的注意事项临床哮喘严重度分级的注意事项n来门诊看病的大多数患者都已是中度以上的哮 喘患者哮喘控制的定义n 最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状n 最少的(不常有的)哮喘发作(加重)n 无急诊就医n 最少(或无)需用 2激动剂n 无活动受限，包括运动
14、n PEF变异率1000g BDP或等剂量)或 吸入激素(500-1000g BDP或相当剂量)加上白三烯调节剂哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年严重度严重度Step4 重度持续每日控制用药每日控制用药吸入激素(1000g BDP或 等剂量)加上长效吸入型2 受体激动剂 根据病情需要，加用以下 一种或几种药物 缓释茶碱 白三烯调节剂 长效口服2受体激动剂 口服激素其他选择方案其他选择方案哮喘长期控制治疗方案(成人)GINA 2002年第一天，舒利迭 50/100 bd清晨PEF改善明显好于 布地奈德400g bdDays of treatment平均清晨PEF (L/min)舒
15、利迭 50/100 g BIDBUD 都保 400 g BIDTreatment difference: * p0.01 * p0.001随机360370380390400410420* 3 2 11234567Johansson et al Clin Drug Invest 2001吸入激素与吸入长效2激动剂联合治疗能否到达哮喘的全面控制？GOAL Gaining Optimal Asthma ControLwww.asthmaGOAL.com获得最佳的哮喘控制针对轻、中、重度哮喘 初步体会中国入组的265例病人在第一阶段两组中达 到完全控制的比例约为6%，达到良好控 制的比例约60-70%
16、。达到哮喘的控制:(% 改善)100Woolcock, ERS 2000年月天周无夜间症状PEF amFEV1AHR 无需应用短效B2激动剂联合治疗药物在未来哮喘治疗方案中的地位复方制剂(舒利迭)复方制剂(舒利迭)GINA 2002 未来的 GINA重度持续中度持续轻度持续轻度间歇按需使用短效2激动剂K Rabe Nice 2001吸入激素吸入激素2002年GINA达到控制的方法n用一个高剂量的药物治疗使哮喘能很快控制（例 如，高剂量的皮质激素长效激动剂），而后 再逐渐降级n或在最适合于病人哮喘严重度的那一级上开始用 药，如需要升级加药治疗n第一种方法较好GINA 2002吸入方法不正确解决办法 n 耐心培训患者正确使用吸入装置n使用简便易学的装置（如准纳
