食品毒理学(2)

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1、第一章第一章绪论绪论1.食品毒理学：应用毒理学方法研究食品可能存在或混入的外源性物质（化学、生物或 物理因素）对人体健康的不良影响极其作用机制；并通过危险性分析及安全性评价， 制定这些物质在食品中的安全限量标准，最终达到保护人类健康的目的。 2.食品毒理学研究内容： 食品中可能存在的或混入的有毒有害物质的化学结构、理化性质、在食品内外环境中存 在的形式以及降解过程及降解产物等；（即研究外源化学物质的接触相） 外源性物质随食品被机体吸收后在体内的分布、代谢转化、排泄过程及毒物代谢动力学 规律；（即研究外源化学物质的动力学相） 外源性物质对机体造成的毒性损害及中毒机制研究； 安全性毒理学评价； 食

2、品中有害因素的危险性评估。 3.（简答）毒理学的研究方法： 食品毒理学的研究方法主要有实验研究和流行病学研究两大方面；而实验研究又可细 分为整体实验方法和体外试验方法。 1.整体动物试验方法（体内试验）整体动物试验方法（体内试验）：动物实验是食品毒理学发展最早、应用最广的方法， 是进行食品毒理学相关研究的主要手段。啮齿类动物如大鼠、小鼠是传统的食品毒理 学常用的实验动物。 2.体外试验方法体外试验方法 （1）微生物试验微生物试验：毒理学中典型的微生物试验主要是鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突 变试验，又称 Ames 试验。 检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性

3、试 验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。 哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验 影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。 （2）哺乳动物体外试验）哺乳动物体外试验：分以下三个水平。 1)1)器官水平器官水平（游离器官）：包括器官灌流和组织培养两种方法。 2)2)细胞水平细胞水平：细胞培养是在多科学研究中被广泛采用的技术。 3)亚细胞水平亚细胞水平：即细胞器水平检测。毒理学中经常制备的细胞器有线粒体、微粒体。 体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于外源化学 物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体 外试验系

4、统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。 *体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验研究的目的要求，采用最适 当的方法，并且互相验证。 3.3. 人群流行病学研究人群流行病学研究：就是采取一定安全的方式，对人体直接进行观察。第二章第二章 食品毒理学基础食品毒理学基础1.毒物（poison）：在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生 理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质。 2.毒性(toxicity)：指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用 的能力。即一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的毒性

5、。3.选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其 他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作 用。 4.危险性（risk）：危险性又称危险度，指在特点条件下，因暴露某种水平的化学毒物而 造成机体损伤、引起疾病甚至导致死亡的预期概率。 5.毒性作用及其类型： （1）又称为毒性效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不 良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定 时间，与组织大分子成分互相作用的结果。 （2）类型： 速发毒作用或迟发性毒作用 局部毒作用与全

6、身毒作用 可逆毒作用与不可逆毒作用 超敏反应 高敏感性和高耐受性 特异体质反应 6.毒效应谱：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种 变化。可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加；意义不明的生理和生化改变； 亚临床改变；临床中毒；甚至死亡。 7.靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 8.（大题）生物学标志：指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产 物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应 生物学标志和易感性生物学标志三类。 1)暴露生物学标志：暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中存在的外

7、源化学物及其代谢物或 内源性物质的反应产物的含量，作为吸收剂量或靶剂量的指标，可提供暴露于有 关外源化学物的信息。 2)效应生物学标志：效应生物学标志：指机体中可以测出的生理、生化、行为等方面的异常变化或病 理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢产物有关联并 对健康有害效应的信息。 3)易感性生物学标志：易感性生物学标志：是反映机体对外源化学物毒作用敏感程度的指标。 9.效应：指暴露于一定剂量外源化学物后在个体、器官或组织中发生的有害生物学改变。 分为质性效应和量性效应。 10. 剂量：既可以指机体暴露化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量）也 可指化学物质被吸收

8、入血的量（内剂量）或到达靶器官并与其相互作用的量。 11. 反应：指暴露于某一外源化学物后出现某种质效应个体在群体中所占的比率，一般以 百分率或比值表示。 12. 剂量效应关系剂量效应关系：表示外源化学物的剂量与个体中发生的量效应强度之间的关系。 13. 剂量反应关系剂量反应关系：表示外源化学物的剂量与群体中质效应个体所占比例之间的关系。 14. 常见的剂量效应曲线和剂量反应曲线有以下四种形式： 1)直线直线：直线型曲线即表示随着剂量的增加，效应强度随之增强或反应率随之升高， 二者成正比关系。 2)抛物线：抛物线：随着剂量的增加，最初的损害效应会逐渐降低，然后剂量的增加在一定 范围内对机体是有

9、益的；剂量在进一步增加时，则会引起机体中毒，甚至死亡， 即剂量过大或过小对机体健康均不利。3)“全或无全或无”型：型：在一个狭窄的剂量范围内才能观察到，为坡度极陡的线性剂量-反 应关系。 4)S S 形曲线：形曲线：对称对称 S 形曲线：形曲线：当群体中全部个体对某一外源化学物的敏感性差异成正态分布时， 剂量与反应率之间的关系表现为对称 S 形曲线； 非对称非对称 S 形曲线形曲线：随着剂量增加，反应率的变化呈偏态分布。非对称非对称 S 形曲线最形曲线最 常见，常见，LD50A、B 两外源化学物的 LD50 相同，但其曲线斜率不同。A 物质的曲线斜率小，需要有较大 的剂量变化才能引起明显的死亡

10、率改变；而 B 物质的曲线斜率大，相对小的剂量变化即可 引起明显的死亡率改变。在较低剂量时，A 物质的危险性较大，而在较高剂量时，B 物质 的危险性较大。 15. 表示毒性的常用参数： （1）致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓 度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。 绝对致死量或浓度(LD100或 LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或 浓度。 半数致死剂量或浓度(LD50或 LC50): 指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(MLD,LD01 或 MLC,LC01) : 指一组受试实验动物中，仅引起

11、个 别动物死亡的最小剂量或浓度。 最大非致死剂量或浓度（最大耐受剂量或浓度）(MTD,LD0或 MTC,LC0): 一组受试实 验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。 （2）阈剂量和最大无作用剂量 1)阈剂量（minimal effect level,MEL）：指外源化学物引起受试群体中少数个体出现某种 最轻微异常改变所需要的最低剂量，又称最小有作用剂量。 2)最大无作用剂量（maximal no-effect dose,ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式 与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂 量。 未观察到的损害作用剂量（NOAEL）：在规定

12、的暴露条件下，通过实验和观察，一 种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害 改变的最高剂量或浓度。 观察到损害作用的最低剂量（LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的 最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。（3）毒作用带（toxic effect zone）：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一， 分为急性毒作用带与慢性毒作用带。 急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值

13、， 表示为：Zac=LD50/LimacZac 值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的 危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值， 表示为：Zch= Limac /LimchZch 值大，说明 Limac 与 Limch 之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的 中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之， 则说明发生慢性中毒的危险性小。 （4）安全限值 每日容许摄人量(acceptable daily intake

14、，ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的 特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任 何可测量出的健康危害。 最高容许浓度(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化学物可以在环 境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。 阈限值 (threshold limit value,TLV)为美国政府工业卫生学家委员会推荐的生产车间空气 中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。参考剂量 (reference dose，RfD) 是指一种日平均剂量和估计值。人群(包括敏感亚群) 终

15、身暴露于该水平时，预期在一生中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很 低，在实际上是不可检出的。第四章第四章 外源化学物的生物转运外源化学物的生物转运1.（大题小题皆有） 生物转运：生物转运就是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构变 化，从接触部位吸收，转运进入血液，在转运指组织于脏器，最终转运到排泄器官离 开机体的过程。生物转运的方式：生生物物转转运运主主动动转转运运(active transport)被被动动转转运运膜膜动动转转运运(cytosis)简简单单扩扩散散(simple diffusion)脂脂质质扩扩散散易易化化扩扩散散(facilitated diffus

16、ion)滤滤过过(filtration)胞胞吞吞(endocytosis),胞胞饮饮(pinocytosis)胞胞吐吐(exocytosis)（1）被动转运：被动转运：是外源化学物顺浓度梯度通过生物膜的过程。包括简单扩散、滤过和易 化扩散三种。 1)简单扩散：又称脂溶扩散，生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的 一侧（即顺浓度梯度）扩散。条件： 膜两侧存在浓度梯度 化学毒物必须有 脂溶性 化学毒物必须是非电离状态。 非极性的小分子物质如 O2、CO2、N2可以很快透过脂双层；不带电荷的极性小分 子，如水、尿素、甘油等也可以透过人工脂质双分子层，但速度较慢。 2)滤过和水溶扩散：环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。 一般情况下，4nm 的膜孔只能通过相对分子质量小于 100、不带电荷的极性分子 如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和 O2、CO2等气体分子，这种方式即为 水溶扩散。 3)易化扩散：非脂溶性化学物，利用载体由高浓度处向低浓度处移动的过程，称为 易