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1、尿毒症 余科科 安徽医科大学病理生理教研室 尿毒症 毒症概念 1840年 200余种毒素 尿毒症症状 机体代谢紊乱 细胞与组织器官结构损伤与功能失常 尿毒症 急性或慢性肾功能衰竭晚期 ， 病人体内水电解质 、 酸碱平衡紊乱 ， 肾脏内分泌功能失调 ， 大量代谢产物和毒性物质蓄积 ，从而引起一系列全身中毒症状 ， 称为 尿毒症 （ 。 尿毒症是急性或慢性肾功能衰竭的最严重和最后阶段 。 尿毒症毒素 尿毒症毒素蓄积 肾功能 净产生 氧化应激、微炎症状态、蛋白质修饰 尿毒症发病 代谢性酸中毒 、 体液超负荷 、 电解质紊乱 、 蛋白质代谢终末产物蓄积 、营养不良 、 激素失衡 其它因素 尿毒症毒素
2、尿毒症毒素的特征： 潴留于尿毒症患者体内而且其浓度水平明显高于正常人 有明确的理化性质与分子结构 在体内潴留某种溶质与特异的尿毒症症状明确相关 采用尿毒症时其体内相应的浓度可以在动物模型再现尿毒症症状 ， 或组织细胞损伤现象 清除体内该物质时可以减轻或缓解尿毒症症状 尿毒症毒素 尿毒症毒素的分类 小分子物质： 分子量 5000道尔顿 尿素、肌酐、 胍类、胺类 异常升高的激素如 生长激素、 胞和细菌的 裂解产物 尿毒症毒素 晚期蛋白质氧化产物 活性氧氨基酸残基 酪氨酸 双酪氨酸 蛋白质聚集 交联 氧化现象 尿毒症毒素 同型半胱氨酸 高同型半胱氨酸血症指血浆中同型半胱氨酸水平高于 15同型半胱氨酸
3、是一种具有毒性的非蛋白质合成性含硫氨基酸 ， 它是在蛋白质分解代谢过程形成的中间产物 同型半胱氨酸发生再甲基化而形成蛋氨酸 发生转硫反应而形成半胱氨酸 胱硫脒 同型半胱氨酸 甲硫氨酸 （蛋氨酸）酸 转甲基反应 再甲基化反应 转硫反应 同型半胱氨酸合成代谢流程 尿毒症毒素 随访时间 无事件生存机率 同型半胱氨酸水平与生存率关系图 尿毒症毒素 同型半胱氨酸水平每升高 1毒症患者心血管并发症的危险性将上升1% 尿毒症毒素 甲基四氢叶酸 （ 叶酸的活性形式 ） 治疗可以降低血浆中总体同型半胱氨酸水平 ，增加 透析后大约有一半的患者血浆中同型半胱氨酸水平正常化 如果这些患者每周加用叶酸三次 ， 那么透析
4、后血浆中同型半胱氨酸正常化比率将提高到 74% 在应用叶酸治疗后 ， 透析患者透析前总体同型半胱氨酸水平正常的比率将从 0上升至 16% 尿毒症毒素 氰酸盐化合物（ 氰酸盐是体内尿素的天然转化产物，肾功能下降时蓄积于体内 异氰酸 （ 是氰酸盐的活性形式 ， 在体内诱导氨基甲酰化反应 ， 后者在体内可以修饰多种酶 、 辅因子 、 激素 、抗体 、 受体 、 以及转运蛋白的分子结构与功能 尿素与 （ 2自发反应形成氰酸盐 （ =O） 与氨（ 异氰酸 （ =O） 与氨基酸分子结构内非离子化的氨基进行不可逆性反应 ， 促使游离氨基酸 （ 形成 氨基甲酰化氨基酸 （ 尿素 氰酸盐 异氰酸 其它分子 游离
5、氨基酸 非质子化 氨基基团 蛋白质 非质子化 氨基赖氨基 氨基末端氨基酸 功能变化 辅助因子 基甲酰氨基酸 氨基甲酰蛋白质 蛋白合质合成 转氨基作用 蛋白合质分解 氨基甲酰化赖氨酸 （同型瓜氨酸） 功能变化 酶 激素 受体 转运蛋白 氰酸盐引起的代谢变化过程 尿毒症毒素 不同程度肾功能不全的患者肾组织中也发现存在蛋白质的甲氨酰化现象 。 定位肾小球基底膜 、 系膜 、 肾小管上皮核周膜 系膜蛋白与细胞外基质蛋白中 （ 包括一些酶类 ） 的氨基甲氨酰化反应则可以导致其代谢速率下降 氰酸盐可以剂量依赖性地抑制 导致肾功能不全患者肾小球系膜结构的变化 加速肾小球的硬化与间质纤维化 例如 尿毒症毒素
6、氰酸盐对酶分子活性的影响 苏氨酸脱氢酶 ,依赖辅酶 5 与赖氨酸残基中的 从而发挥其酶活性 酶分子中的 将不能与 因此 ， 阻断了苏氨酸 (分解代谢途径 其它依赖 与天冬氨酸（ 氨基转移酶 。 一旦这些酶类受到甲酰化的影响 ，氨基在氨基酸与 从而干扰了氨基酸的代谢 也会干扰苏氨酸脱氢酶的活性 尿毒症毒素 甲酰化反应可以改变激素的活性 胰岛素发生氨基甲酰化反应后 ， 其活性下降 1/3 不同位点发生的甲酰化反应还可以严重影响到其生物免疫反应性 。 催产素 (子内部的酪氨酸分子中的羟基发生甲酰化后 ， 可以导致催产素活性的变化 二氨甲酰催产素 、 氨基 羟基 而且还是催产素的活性抑制物质 赖氨酸
7、）的变性 尿毒症毒素 低密度脂蛋白氨基甲酰化反应 氨基甲酰化低密度脂蛋白抑制 也可以抑制非修饰 20%的赖氨酸残基发生氨基甲酰化反应形成含 从尿毒症患者分离出来的 尿毒症患者 运、排泄过程产生严重干扰 尿毒症毒素 氨基甲酰氨基酸对蛋白质合成的影响 从而干扰蛋白质的合成 在 放射活性标记的血红蛋白下降了23% ， 14在 与无 骨钙素合成下降了 27% 肉萎缩、贫血的促发因素 尿毒症毒素 胰岛素敏感性葡萄糖吸收过程受抑 在脂肪细胞 ， 可以产生剂量依赖性胰岛素抵抗现象 其最大效应可使胰岛素的生物效应下降到正常水平的 33% 最大半效浓度为 148M， 这一浓度水平与尿毒症患者体内的水平一致 胰岛
8、素与其受体的结合过程并不受影响 ， 也不影响已糖激酶以及葡萄糖磷酸化过程 尿毒症毒素 氰酸盐与微溶血现象 常规血液透析不能达到有效清除氰酸盐的目的 ， 血液中该物质存在明显的潴留与蓄积 溶血程度与氨基甲酰化反应水平所进行的溶血试验发现 ， 红细胞氨基甲酰化反应与溶血效应明呈正相关 与氰酸盐的浓度水平也呈正相关 透析患者肾性贫血的另一个重要机制 尿毒症毒素 氰酸盐与 7 可以发生氨基甲酰化现象 注射 血红蛋白浓度 、 红细胞压积均上升 生理盐水 、 氰酸盐 、 甲酰化 7 发生氨基甲酰化现象 ， 完全丧失其生物活性 这可能是高尿素患者为何 特别是在透析不充分的前提下更是如此 尿毒症毒素 胍类化合
9、物 脑组织 、 血清 、 脑脊液中明显升高的胍类物质有肌酐 （ 、胍 （ G)、 胍基琥珀酸 （ 甲基胍 ( 是体内精氨酸的代谢产物 。 这些物质的浓度水平已经达到了实验性致惊厥时组织浓度水平 ，而且它们全部可以在动物诱发出惊厥而成为实验性致惊剂 胍类化合物对中枢神经系统的兴奋作用可能是由胍基琥珀酸活化 受体 尿毒症胍类化合物对 诱导细胞去极化 尿毒症毒素 胍基琥珀酸 甲基胍 多发性神经病变 诱导分解代谢 诱导溶血现象 狗 胍基丁酸 甲基胍 高精氨酸 肌酸 肌酐 脑池内注射 诱发动物出现惊 挛与抽搐 尿毒症性脑病的最为典型的表现是癫痫与认知障碍症候群。胍类化合物（ 可能参与了尿毒症性脑病的发病
10、。具体到是哪种尿毒症毒素所致仍然不清楚 尿毒症毒素 尿毒症性胍类化合物的实验性致惊作用 胍基琥珀酸 、 胍 、 甲基胍与肌酐可以诱导成年大鼠出现阵发性强直性惊挛 ， 与肌酐 肌酐仅可以诱导出现肌阵挛性肌肉抽动以及轻微的痉挛现象 尿毒症毒素 胍基琥珀酸在尿毒症患者的血浆 、 脑脊液 、 脑组织中的浓度水平明显升高 ， 实验已经证实它可以明显地诱导出惊挛现象 ， 是导致尿毒症患者大脑兴奋性亢进的主要胍类化合物 导致患者神经症状的主要毒素 胍类化合物对神经系统兴奋性的作用主要是通过作用于抑制性或兴奋性氨基酸受体 O 谷氨酸盐 体细胞 其它胍类尿毒症毒素 传入末端 尿毒症毒素 胍基琥珀酸除了增加神经元电兴奋性导致神经症征外 ， 还可以通过直接的损伤细胞或神经元结构而且导致病理性损伤； 可抑制血小板功能 ， 促进溶血 。 甲基胍毒性最强，可引起体重下降、呕吐、腹泻、肌肉痉挛、 室传导阻滞。 尿毒症毒素 多胺 多胺是一系列有机阳离子物质 ， 包括了精胺 （ 、精脒 （ 、 腐胺 （ 、 与 们参与了细胞的分化增殖 ， 在尿毒症患者体内存在蓄积现象 。 同时也证明它们抑制红细胞增殖与成熟过程 。 尿毒症毒素 尿毒症患者血浆中多胺类物质水平明显升高 慢性肾衰患者的血浆中精胺与精脒水平升高达正
