原料药GMP检查培训-杨国栋

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1、原料药GMP检查培训 浙江昂利康制药有限公司 杨国栋 0575-83123886,13757535959,13757177521 Date 了解原料药的特点 了解原料药与制剂的区别 有针对性地去检查Date概述 原料药是指用于制剂生产的活性物质 ，是加工成制剂的主要成份，一般由 化学合成、DNA重组技术、发酵、酶 反应或从天然物质提取而成。它有非 无菌原料药和无菌原料药之分。质量 标准中列有无菌检查项目的原料药称 为无菌原料药。Date无菌原料药和注射用原料药 无菌原料药常用于注射剂，通常可直 接分装成注射剂。 注射用原料药不一定是无菌原料药。Date原料药的生产过程包括下面几种 类型： 化学

2、合成。大多数的原料药是合成得 到的，如磺胺嘧啶。 提取。如从猪肠提取的肝素，从软骨 提取的软骨素。 发酵。多数的抗生素都是来源于发酵 过程，例如青霉素、链霉素等。 上述工艺组合。如半合成抗生素、甾 体激素等。Date原料药与制剂的区别 相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有 其自身的特点，原料药的生产往往包含复杂 的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂 的中间控制过程，生产过程中往往会产生副 产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种 的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应 设备常用于不同的反应。随着科技的发展， 自动化生产设施设备和在线监测系统越来越 多地应用于原料药的生产，但由于认知的限 制，

3、有些化学反应和生物反应的机理尚没有 彻底搞清。 Date 原料药的工艺复杂，多样，一些工艺过程很 长，如甾体激素，一些则比较短，如提取。 一般来讲，原料药的生产工艺中都有精制这 个过程，该过程的主要目的就是要除去在原 料药中的杂质。 原料药的生产过程是基于一个个的化学单元 反应，以及一个个的单元化工操作进行的。 一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有 化学结构的变化，但在原料药生产过程中， 物料的化学结构变化是经常发生的。DateWhen Inspecting or Auditing API ManufacturersPlease wear your API hat!APIsDOSAGEDEV

4、ICES Date原料药质量的关键因素 影响原料药质量、安全性和有效性的关键因 素有原料药的杂质水平（相关物质、残留有 机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形 、粒度粒径分布、松密度和堆密度等） 、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染 。 检查员在检查过程中一定要基于对原料药生 产工艺的良好理解，了解影响原料药质量的 关键步骤和关键参数，学会应运风险分析的 方法来客观地评价原料药的生产设施、设备 、工艺和生产质量管理是否适于原料药的质 量控制，确保原料药的质量、安全性和有效 性。Date原料药管理特点与检查重点 原料药的管理有其自身的特点与要求 ，检查员在检查时一定要结合这些特 点，针对影响原

5、料药质量的关键环节 进行重点检查。Date 当工艺较复杂时,如何检查 先看文件后看现场 先弄懂工艺,明白工艺的关键点 利用工艺流程图,空调系统图,水系统图 等进行快速检查Date机构、人员与卫生 基本要求与制剂相同。 企业应有合理的组织机构图。质量管 理机构应独立于其它机构，履行质量 保证和质量控制的职责。 质量管理机构应参与所有与质量有关 的活动和事务，负责审核所有与本规 范有关的文件。质量管理机构人员的 职责不得委托给其它机构的人员。Date机构、人员与卫生 企业应当配备足够数量并具有适当资 质（含学历、培训和实践经验）的管 理和操作人员，应当明确规定每个部 门和每个岗位的职责。岗位职责不

6、得 遗漏，交叉的职责应当有明确规定。 每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的 职责，熟悉与其职责相关的要求，并 接受必要的培训，包括上岗前培训和 继续培训。Date关键人员 关键人员至少应包括企业负责人、生产管理 负责人、质量管理负责人和质量受权人。关 键人员应为企业的全职人员。 质量管理负责人和生产管理负责人不得互相 兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼 任。应当制定操作规程确保质量受权人独立 履行职责，不受企业负责人和其他人员的干 扰。 Date质量受权人 质量受权人应当至少具有药学或相关 专业本科学历（或中级专业技术职称 或执业药师资格），具有至少五年从 事药品生产

7、和质量管理的实践经验， 从事过药品生产过程控制和质量检验 工作。质量受权人应当具有必要的专业 理论知识，并经过与产品放行有关的 培训，方能独立履行其职责。Date质量受权人 质量受权人应履行的主要职责： 1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部 质量审计、验证以及药品不良反应报告、产 品召回等质量管理活动；2.承担产品放行的职责，确保每批已放 行产品的生产、检验均符合相关法规、药品 注册要求和质量标准；3.在产品放行前，质量受权人必须按照 上述第2项的要求出具产品放行审核记录， 并纳入批记录。Date问题 质量受权人与质量负责人的区别和关 系？ 产品释放人？一个厂可以有几个人？Date生产管理

8、负责人 资质 生产管理负责人应当至少具有药学或 相关专业本科学历（或中级专业技术 职称或执业药师资格），具有至少三 年从事药品生产和质量管理的实践经 验，其中至少有一年的药品生产管理 经验，接受过与所生产产品相关的专 业知识培训。Date生产管理负责人 生产管理负责人应履行的主要职责： 1.确保药品按照批准的工艺规程生产 、贮存，以保证药品质量；2.确保严格执行与生产操作相关 的各种操作规程；3.确保批生产记录和批包装记录 经过指定人员审核并送交质量管理部 门； Date生产管理负责人 4.确保厂房和设备的维护保养，以 保持其良好的运行状态；5.确保完成各种必要的验证工作 ；6.确保生产相关人

9、员经过必要的 上岗前培训和继续培训，并根据实际 需要调整培训内容。 Date 无菌原料药人员要求同无菌制剂 洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应 尽可能在无菌生产的洁净区外进行。 A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等 相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应 戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。 应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的 橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套， 裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工 作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或 微粒，并能滞留身体散发的微粒。Date培训 企业应当指定部门或专人负责培训管 理工作，应当有经生产管理负责人或 质量管理负责人审核或批准

10、的培训方 案或计划，培训记录应当予以保存。 与药品生产、质量有关的所有人员都应当经 过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适 应。除进行本规范理论和实践的培训外，还 应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的 培训，并定期评估培训的实际效果。Date培训 高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染 性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应 接受专门的培训。 从事原料药生产的人员应接受原料药生产特 定操作的有关知识培训 ，主要是指专业的 化工知识和安全环保知识。 无菌原料药生产人员（包括清洁工和设备维 修工）应接受微生物知识和无菌知识的培训 。未受培训的外部人员（如外部施工人员或 维修人员）在生产期间需进入

11、洁净区时，应 对他们进行特别详细的指导和监督。 Date卫生 应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。 所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否 出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测 。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学消毒剂 。 应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后 的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁过的容器内， 存放期不得超过规定时限。A/B级区应使用经除菌 过滤的消毒剂和清洁剂。 必要时可采用熏蒸的方法以降低洁净区内卫生死角 的微生物污染，应对熏蒸剂的残留水平予以验证。Date机构、人员与卫生 检查员应重点检查关键人员的资质、 培训记录和档案。 对于无菌原料药生产

12、企业应特别检查 1、微生物检验和无菌检验人员的学历 、资历和实践经验是否足够； 2、无菌操作人员是否理解无菌区域与 洁净级别的区别，是否进行了足够的 无菌和微生物专业知识的培训。Date机构、人员与卫生 3、每次进入无菌区域是否有新的无菌服， 无菌服是否密封，是否有标识标明有效期； 4、无菌操作区关键设备表面微生物污染情 况，人员手、工作服的卫生状态是否每班均 做动态微生物监控，并应纳入批档案，作为 评估产品无菌状态的重要依据； 5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的 方法和周期，清洁剂和消毒剂是否经除菌过 滤；所用清洁工具是否经清洁灭菌后传入无 菌操作区，使用后是否立即传出无菌操作区 ，在无

13、菌操作区只保留干燥已灭菌的清洁工 具。 Date厂房与设施 原料药厂房的总体布局要求考虑环保 、安全和防止交叉污染的目的。生产 原料药和中间体的厂房和设施的选址 、设计和施工应该便于适合一定类型 和阶段生产的清洁、维护保养和操作 。设施的设计应该最大程度地减少潜 在的交叉污染。为了避免混淆和交叉 污染，厂房和设施应该具有足够的空 间以有序布置设备和摆放物料。Date厂房与设施 原料药生产的厂房基本上可以分三个 部分，一般化工区域，精烘包区域以 及辅助区域。化工生产区一般不考虑 洁净问题，在设计上一般主要考虑的 是化工生产安全问题。非无菌原料药 精制、干燥、粉碎、包装等生产操作 的暴露环境应按照

14、无菌药品附录中D 级标准设置。Date 质量标准中有热原或细菌内毒素等检 验项目的，厂房的设计应特别注意防 止微生物污染，根据预定用途、工艺 要求等采取相应的控制措施。 对于生产非肠道注射用非无菌原料药 的生产环境建议与制剂生产环境相一 致。Date厂房与设施 无菌原料药的厂房与设施同无菌制剂 。车间无菌区域设计应尽可能小，各 功能间可合并为一个无菌区域（一间 ），并且应设置无菌更衣室和相应的 物品、工具等双扉灭菌设施。并尽可 能采用密闭设施。Date厂房与设施 ，对一些特殊品种如青霉素类、强致 敏性药物、某些甾体、生物碱、高活 性、有毒、有害的药物应分别在独立 厂房或独立空气处理系统的密闭区

15、域 中，使用专用设备进行生产。Date厂房与设施 易燃、易爆、有毒、有害物质的生产 和储存的厂房设施应符合国家的有关 规定。使用有机溶剂或在生产中产生 大量有害气体的原料药精制、干燥工 序，在确保净化的同时要考虑防爆、 防毒的有效措施，这种情况下，这些 区域应保持相对负压，回风不易循环 使用。原料药精、干、包区域的废气 、废液的排放要有防止倒灌的措施。 Date厂房与设施 无菌原料药的生产厂房要考虑设置合 理的消毒灭菌设施，无菌生产工序的 设施设备应能尽可能地避免人员直接 接触药品的操作。与无菌制剂生产相 比，无菌原料药的生产过程中有更多 的暴露环节，无菌风险更大。特别要 注意离心、干燥、打粉

16、等设施设备的 消毒灭菌效果和人工转移产品时的防 污染措施。Date厂房与设施 检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止 污染的设施是否合适和到位。 精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求； 一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理 系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产； 使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥 工序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有 效措施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压 ，回风不循环使用； 原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有 防止倒灌的措施。 Date厂房与设施对于无菌原料药还应检查： 1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开； 2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调 系统是否设置熏蒸消毒设施； 3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料 进出