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1、抗HER2靶向药物陆续研发上市1.Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792; 2. Marty M et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274; 3. Geyer C et al. N Engl J Med 2006; 355:2733-43; 4. Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109-19; 5. Verma et al. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367:1783-1791. Erratum in: N Engl J Med.
2、2013 ;368:2442; 6.Gradishar. Ann Oncol. 2013;24:2492-2500; 7. Perez EA118:3014-30252012-2013 1998 2006-20072014-第一个酪氨酸激酶抑制剂剂 (拉帕替尼)3第一个HER2靶向治疗单疗单 克隆抗体 (曲妥珠单单抗)1,2第一个抗体-药药物耦联联物 (T-DM1)5 有更多的药药物正在研究 中(II/III期)6,7第一个HER2二聚体抑制剂剂 (帕妥珠单单抗)4拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌的 临床应用与管理亿腾医药(中国)有限公司医学部 刘伟星主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在H
3、ER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用HER 家族HER家族包括4个受体 HER1 (erbB1, EGFR) HER2 (erbB2, NEU) HER3 (erbB3) HER4 (erbB4)HER2不同于其他家族成员,没有配体HER2可通过来自HER2过表达的HER2同源二聚体或者通过与HER1(EGFR)、HER3和HER4形成配体依赖性异源二聚体而被激活Safran H, et al. 2013 ASCO GI. Sc
4、hlessinger J. Cell. 2000;103:211-25. Perez-Soler R. Oncologist. 2004;9:58-67.Tzahar E, et al. Mol Cell Biol 1996; 16:52765287; Citri A, et al. Exp Cell Res 2003; 284:5465;Huang X, et al. Cancer Res 2010; 70:12041214; Junttila TT et al. Cancer Cell 15, 429440HER受体之间可形成同源或异源二聚体同源二聚体异源二聚体HER1:HER1HER2:
5、HER2HER3:HER3HER4:HER4HER1:HER2 HER1:HER3HER1:HER4HER2:HER4 HER3:HER4信号强度+ + + + + + + + +HER2:HER3含HER2的二聚体可诱发诱发 强促有丝丝分裂信号拉帕替尼 vs 曲妥珠单抗 抗HER2机制1.Adjei, AA, et al. J Clin Oncol 2005;23:53865403; 2. El-Sahwi et al. Br J Cancer 2010;102:134 143.122112HLLLLLL曲妥珠单单抗(H)大分子蛋白质质(150000Da) 结结合于胞外近膜区域IV HER2
6、单单靶点拉帕替尼(L)小分子(1000Da) 络络氨酸激酶抑制剂剂 结结合于细细胞内端 HER2/EGFR双靶点 可穿透细细胞膜 通过过血脑脑屏障的潜能更大阻断下游信号传导通路 抑制细胞增殖与生存HERTK主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼不良反应的管理EGF104535:HER2过过表达的MBC患者应应用拉帕替尼 联联合紫杉醇对对比紫杉醇和安慰剂剂的随机试验试验Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16) 研究背景 既往研究证实,曲妥珠单抗和拉帕替
7、尼采用单药方案、与化疗和激素的联合方案,以及相互联合方案时均具有临床活性。 紫杉醇联合拉帕替尼进行一线治疗的疗效及安全性尚不完全明晰,但在一项单组临床II期研究中,患者取得了77%的总缓解率,中位缓解时间为39.7周,且毒性可控。 本研究旨在考察与安慰剂联合紫杉醇方案相比,拉帕替尼联合紫杉醇方案是否可改善患者OS。 病例入选选 2006年1月-2009年12月,共计444例(中国大陆296、中国香港12、泰国59、俄罗斯21、巴基斯坦17、秘鲁18、巴西20和乌克兰1)Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16)EGF104535:研究设计 随机
8、、双盲、III期临临床研究 N=444 HER2+ MBC(IV) 既往未接受MBC治疗疗 新辅辅助/辅辅助:使用曲妥珠 单单抗和/或紫杉类类12个月 ECOG PS 0/1 可测测量病灶 RECIST v1.0 LVEF正常 足够够的器官功能 无CNS转转移史/临临床实证实证拉帕替尼 1500mg PO qd + 紫杉醇 80mg/m2 IV d1,8,15,q28d (n=222)安慰剂剂 + 紫杉醇 80mg/m2 IV d1,8,15,q28d(n=222)R 主要终终点:总总生存期(OS) 次要研究终终点:无进进展生存期(PFS)、总缓总缓 解率(ORR)、临临床获获益 率(CBR)
9、、安全性149例(67%)患者PD后接受L+P治疗疗拉帕替尼+紫杉醇 (n=222)安慰剂+紫杉醇 (n=222)中位年龄龄,范围围50.0(25-74)50.5(26-73)绝经绝经 后状态态,%138(62%)132(61%)中位初诊时间诊时间 ,月25.723.6既往抗癌治疗疗任何171(77%)182(82%)化疗疗160(72%)173(78%)辅辅助化疗疗146(66%)161(73%)激素治疗疗53(24%)44(20%)生理疗疗法04(2%)放疗疗94(42%)85(38%)手术术190(86%)196(88%)vGuan Z, et al. J Clin Oncol. 201
10、3 Jun 1;31(16)EGF104535:基线特征*4例患者既往接受过过曲妥珠单单抗辅辅助治疗疗。1.00.80.60.40.20.0 01020304050Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16)EGF104535:拉帕替尼联合紫杉醇较对照组, 死亡风险显著降低26%,延长OS达7.3个月时间时间 (月)累计计生存率 (%)安慰剂+紫杉醇 (n=222) 中位OS,20.5个月拉帕替尼+紫杉醇 (n=222) 中位OS,27.8个月HR=0.74 95%CI=0.58-0.94 P=0.012420.5个月27.8个月1.00.80.
11、60.40.20.001020304050拉帕替尼联联合紫杉醇较对较对 照组组显显著提高ORR19%(69% vs 50%; OR, 2.30; 95% CI, 1.54 to 3.47; P=50%)次要终终点: TTP,OS,安全性Thomas Bachelot, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 6471.LANDSCAPE:主要终点CNS-ORCNS体积变积变 化n=44%减小80%920减小50%-80%2045减小20%-50%614减小0-20%25进进展716出现中枢神经系统客观缓解的患者比例 CNS-OR:29/44=65.9 (95% CI=50-
12、79.5)NNS(神经体征和症状)改善:14/24=58.3%(95%CI=36.6-77.9)*2例患者CNS外进展Thomas Bachelot, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 6471.LANDSCAPE:研究结论拉帕替尼联合卡培他滨在新诊断HER2+转移性乳腺癌的脑 转移疗效显著: CNS缓解率=65.9%(95% CI:50-79.5) CNS外病灶缓解率=44.1%(95% CI:27-62) 中位TTP时间为5.5个月 (95% CI:4.3-6.0) 中位OS=17.0个月 (95% CI:13.7-24.9)ASCO2014HER2+ABC脑转移
13、管理建议指南 推荐应用拉帕替尼+卡培他滨的治疗方案主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼不良反应的管理经曲妥珠单抗治疗失败后的抗HER2 治疗该如何选择? 主要终点:TTP次要终点:PFS、OS、总缓解率、临床获益(CR,PR或SD6个月)、生活质量和安全性EGF100151:拉帕替尼+卡培他滨用于 HER2+MBC二线治疗Slamon et al. 2001;Marty et al. 2005拉帕替尼 1250 mg 每天1次卡培他滨2000 mg/m2 /天,第1-14天,21天为1周期卡培他滨2
14、500 mg/m2 /天, 第1-14天,21天为1周期n=198n=201治疗疗直至疾病进进展 或因毒性不能耐受而停止停药1周停药1周停药1周停药1周R 晚期或转移性 HER2+乳腺癌 既往治疗无效 6周 曲妥珠单抗单 药或联合化疗治疗 RECIST 可测量疾 病,包括15-19mm 病灶 ECOG PS 0-1 LVEF正常 预期生存12周 足够的肝肾及造血 系统功能N=399持续服用EGF100151: 拉帕替尼+卡培他滨显滨显 著延长长TTP和OS1Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006;355:2733-43.; 2Cameron D, et al.
15、Breast Cancer Res Treat. 2008;112(3):533-43.拉帕替尼联合卡培他滨较卡培他滨组, 显著延长TTP,PD风险降低51%*1008060402000204060拉帕替尼+卡培他滨 (n=163) 卡培他滨单药组 (n=161)HR=0.49 95%CI=0.34-0.71 P6个月的比例、已存在BM的进展率、新的BM发生率*HER2阳性:IHC3+或FISH+ 组织学确认的转移性和浸润性乳腺癌 HER2阳性* 曲妥珠单抗辅助治疗期间肿瘤复发/转移 曲妥珠单抗治疗期间转移性乳腺癌进展 既往接受紫杉类治疗 至少1个可测量病灶(RECST 1.1) ECOG P
16、S 0-2 超声心动图评价的LVEF正常值下限 肝、肾、骨髓功能正常HX:曲妥珠单抗+ 卡培他滨 (n=60)LX:拉帕替尼+ 卡培他滨 (n=60)疗效评价 q6w (2个周期)LX组组患者来自EGF103659研究国内前瞻性研究: 拉帕替尼联合卡培他滨组显著延长PFS到6个月Bian L, et al. Tumor Biol 2013 Jun 1.1.00.80.60.40.20.001020304050HX (n=60) 中位PFS:4.5个月 LX (n=60) 中位PFS:6.0个月 HR=0.61 95%CI=0.42-0.88 P=0.006时间 (月)PFS33 %国内前瞻性研究: 拉帕替尼联合卡培他滨PFS6个月的患者比例更高Bian L, et al. Tumor Biol 2013 Jun 1.PFS6个月的患者比例 (