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1、基于生命周期和风险评估方法的工艺验证李基奥星GMP合规性及质量管理咨询服务 高级咨询经理188280701282/97目录一、法规要求二、FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证三、基于风险分析的工艺验证四、工艺验证方案五、验证执行和报告六、案例分析3/97第一部分法规要求4/97法规要求应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。.采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产
2、品。确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百四十条第一百四十一条第一百四十四条CFDA GMP（2010） 第七章确认与验证5/97法规要求WHO GMPEU GMP第4章 4.3（d） 特定的工艺可连续地生产符合既定标准 和质量特性的产品（工艺验证，或PV，也称作性 能确认或PQ）12.4 Approaches to Process Validation 12.5 Process Validation Program6/97法规要求FDA 2011年1月Guidanc
3、e for Industry行业指南（以下称为指南）Process Validation: General Principles and Practices工艺验证：一般原则与规范1987 年5 月11 日，FDA 在联邦公告 (52 FR 17638)上发布公告，宣布题为 工艺验证一般原则指导原则的指南（1987 年版指南）面世。7/97第二部分二、FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证8/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证本部分内容主要根据指南中工艺验证部分的一般原则与规范相关要求对工艺验证进行介绍。该指南主要是基于药品开发的生命周期开展验证的。9/97药品开发的生命周期研究开发商
4、业化生产退 市安全性、有 效性研究I、II 期临床III期临 床IV期临 床上市销售退市工艺摸索小试中试放大PV持续工艺控制和改进试生产技术转移概念 设计厂房建设持续的厂房维护详细 设计设备确认持续的设备使用和维护设备 选型药物试验工艺 过程厂房设备10/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证本指南涵盖的药物类别人用药兽用药生物和生物技术制品制剂产品和活性药物成分（原料药或药用物质）组合产品（药物和医疗器械）的药物组分11/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证工艺验证与产品质量l有效的工艺验证对保证药品质量做出了重要贡献。质量保证的基本 原则在于生产出来的药品符合其预定用途。该原则包
5、括对存在下列 情况的理解：质量、安全性和功效被设计或构建于产品之中。质量不能仅通过生产中检查或检测以及成品检查或检测给予充分保 证。生产工艺的每一步均予以控制，确保成品符合包括规格在内所有质 量属性。质量是生 产出来的质量是设 计出来的质量不是检 验出来的12/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证工艺验证方法-三个阶段在日常生产中获得工 艺保持处于受控状态 的持续和不断发展的 保证。在此阶段，对工艺设 计进行评估，以确认 工艺是否具备可重现 的商品化制造能力。在开发和放大活动 过程中获得的知识 基础上，在此阶段 对商品化制造工艺 进行定义。工艺设计 （Process Design）工艺确
6、认 (Process Qualification)第一阶段 第二阶段 第三阶段持续工艺确证 （Continued Process Verification）13/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证成功验证方案要求l一个成功的验证方案取决于来自产品和工艺开发的知识。这种知识和理解是建立能够生产出具备期望得到的质量属性产品生产工艺控制方法的基础。生产者应该：了解变异来源探测变异存在和程度了解变异对工艺和最终对产品属性的影响用与代表工艺与产品风险相称的方式控制变异定义变异危害性可能性14/97工艺步骤人机环法产物属性1属性3输入输出属性2料工艺过程的输入与输出工艺过程的输入与输出工艺过程的输
7、入与输出15/97输入设备表现输出系统误差设定范围质量范围设定点工艺过程的输入与输出16/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证工艺受控状态l在建立和确认工艺之后，生产商必须保持工艺在工艺生命期内处于受控状态，即便是在材料、设备、生产环境、人员和生产工序发生变更的情况下。l生产商应使用持续和不断发展的方案收集分析产品和工艺数据，对工艺受控状态进行评估。人、机、 料、法、环17/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证对工艺验证的总体考虑-1l在产品生命周期的所有阶段，捕捉科学知识的良好项目管理和良好归档将使得工艺验证更为有效和更具效率。l建议工艺验证采用包括来自多个学科专门知识的综合团队
8、的方法。项目计划、以及高级管理团队的全力支持，是成功的基本要素。l在整个产品生命周期，可启动不同的研究，发现、观察、关联或确认有关产品和工艺的信息。所有的研究应根据可靠的科学原则来计划和进行，妥善记录，并按照适用于生命周期阶段的既定程序予以批准。18/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证对工艺验证的总体考虑-2l 一个批次内的均一性和批间一致性是工艺验证活动的目标。l 专业名词属性和参数在整个生命周期中，使用基于风险的决策的生命周期方法进行工艺验证，所有的属性和参数，应该从它们在工艺中发挥作用和对产品或在加工材料发生影响的角度进行评估，并在变化时重新评估。对其控制程度，应该与其对工艺和工
9、艺输出的风险相称。19/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证工艺设计是界定商品化制造工艺的活动，将通过计划中的主生产和控制记录中反映。本阶段的目的在于，设计适合可以始终如一地产出符合其质量属性产品的日常商品化制造工艺。第一阶段 工艺设计20/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证建立和捕获 工艺知识与理解早期工艺设计实验应该依照可靠 的科学方法和原则进行，包括药 品文件编制管理规范（ICH Q10 ）控制的决策和正当理由应有足够 文件证明并经内部审核通常，早期工艺设计实验不需在 cGMP 条件下进行21/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证尽管绝大部分的病毒灭活和杂质清除研究经
10、常在小型实验室中开展，但不能被视为早期工艺设计实验。病毒和杂质清除研究应该具备质量部门监督水准，这样的监督水准将保证研究遵照可靠的科学方法和原则，并保证结论有数据支持。一个例外22/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证工艺设计阶段问题考虑-1l产品开发活动为工艺设计阶段提供重要的数据输入，如预采用的剂型、质量属性和总的生产路径。l从产品开发活动中获得的工艺信息可在工艺设计阶段应用。l商品化制造设备的设计功能和局限应在工艺设计中予以考虑，生产环境的不同组成批、生产操作人员、环境条件和测量系统可能具有的对变异的预期影响也应予以考虑。l某些未知的变异，可在实验室小试或中试模型可用来估计。23/
11、97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证工艺设计阶段问题考虑-2l 设计具备有效的工艺控制方法的高效工艺，有赖于获得的工艺知识和理解。l 通过揭开包括多种变异输入的多元相互作用（例如，组分特性 或工艺参数）以及结果输出（例如，在加工材料、中间体、或成品 ）关系，可以获得这些知识。24/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证单参数 变异多参数 变异25/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证实验设计（DOE）应用l实验设计（Design of Experiment (DOE) ）研究能有助于开发工艺知识。l风险分析工具可用于甄选实验设计（DOE）研究的潜在变异以最大限度地减少开展的实验
12、总数，以此同时使获得的知识最大化。l实验设计（DOE）研究的结果能为建立即将来临的组分质量、设备参数和在加工材料质量属性范围提供正当理由。l实验室小试或中试期间的实验或演示，也能有助于某些条件评估和商品化工艺性能预测。l这些活动还可提供可用于商品化工艺建模或模拟。26/97变量 Y变量 X变量 Z123451234513452FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证27/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证文件记录重要性l至关重要的是，用文件记录下导致工艺理解的活动和研究。l文件记录应反映工艺的决策基础。例如，生产商应该用文件记录单元操作研究的可变因素，以及这些变化因 素被认为是有意义的理
13、由。该信息在工艺确认和持续工艺核实阶段是有用 的，包括设计修改或控制策略完善或变更的情况。28/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证工艺知识和理解是对所有单元操作和工艺总 体上建立工艺控制方法的基础。工艺控制策 略可设计用来减少输入变异，在生产中调整 输入变异（并因此降低对输出的影响），或 将两种方法结合。与工艺控制类型和范围有关的决策可以借 助于更早时候开展的风险评估，之后可随 工艺经验的获得以加强和改进。控制可由重要工艺控制点的物 料分析与设备监控组成。工艺强调控制变异以保证产品 质量。建立工艺控制策略29/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证1. 由于取样或可检测性 限制（例
14、如病毒清除或 微生物污染），产品属 性不容易测量的情况应对工作极限和中间工艺 监控控制工艺特别关注的 两种情况2. 中间体和产物不能被 高度表征,以及定义明确 的质量属性不能被确认 的情况。这些控制在主生产和控制记录中体现FDA 希望控制的包括物料质量检查和设备监控。30/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证过程分析技术l过程分析技术（PAT）的应用则更为先进，可能包括调整加工条件的及时分析和控制回路，以使输出保持恒定。l该类型的生产体系能比非过程分析技术（PAT）体系提供更高程度的工艺控制。在使用过程分析技术（PAT）策略的情况下，工艺确认方法将有异于用于其它工艺设计中的方法FDAs
15、guidance for industry on PAT A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInfor mation/Guidances/UCM070305.pdf31/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证第二阶段 - 工艺确认l在工艺验证的工艺确认（PQ）阶段，对工艺设计进行评估以确认在此阶段，以确认工艺是否具备可
16、重现的商品化生产能力。l该阶段具有两个因素： 1 厂房设施设计以及设备和公用设施确认， 2 工艺性能确认（PPQ）。l在第二阶段，必须遵照符合CGMP 的程序。进入商业流通前，第二阶段的成功完成是必需的。在此阶段生产的产品，如果可以被接受，可以放行流通。32/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证cGMP 法规211 节C 亚 节对建筑和厂房设施的 要求：生产厂房设施需要 正确设计。至关重 要的是，为保证适 用的厂房设施设计 和试运行而进行的 活动应先于工艺性 能确认（PPQ）1.厂房设施设计以及公用设施与设备确认33/97FDA行业指南-基于生命周期的工艺验证2.工艺性能确认-1l工艺性能确认（PPQ）是第二阶段工艺确认的第二个要素。工艺性能确认（PPQ） 结合实际设施、公用设施、设备（现均确认）以及在商品化制造工艺、控制程序和生产商品批次组分方面接受过训练的人员。l一项成功的工艺性能确认将对工艺设计给予确认，并显示商品化制造工艺性与预期一样。l工艺性能确认方法应该以可靠的科学以及生产商
