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1、癫痫与偏头痛Epilepsy (Epi) and Migraine (MGR)珠海市人民医院孙宏春共同特征 临床上以发作性、暂时性脑功能改变为特征，二次 发作间回到基线状态的慢性NS疾病 临床表现有重叠视觉症状、头痛、胃肠道症状、 自主神经、感知觉等 二种情况可同时存在于同一患者 诊断和鉴别诊断困难癫痫与偏头痛Ottman R, et al. Neurol 1996, 47: 918 Anclermann E, et al editors. Migraine and epilepsy. Butterworth; Boston:1987:281-291关 联 高度共患近1/4的癫痫患者患偏头痛，
2、癫痫患者偏头痛比非 癫痫人群高2.4倍偏头痛患者 癫痫的中位患病率5.9%，明显高于 普通人群（0.5%）已患其中一种疾病的患者，再患另一种病的可能 性增加2倍癫痫与偏头痛Bigal ME, et al. Epilepsy 4:386-398.Vasodilation Neurogenic InflammationHeadache PainAbnormal cortical activityHyperexcitable brain (Ca+, Glu, Mg+)Cortical Spreading DepressionActivation/Sensitization of TGVSAbnorm
3、al brain stem functionExcitation of brain stem, PAG, etc.Central SensitizationMGR病理生理机制 减少皮层神经网络的兴奋性 抑制CSDMGR预防的策略偏头痛预防治疗药物临床试验概况药 物研究的样本量研究人群治疗时间引用的试验(N)*ITT/完成者周数托吡酯1,538ITT26丙戊酸176ITT12阿米替林162完成者N=10012盐酸氟桂利嗪58ITT12心得安55ITT12苯噻嗪30ITT6*报道中最大样本量或最常被引用的临床试验EFNS关于MGR药物治疗的指南依 据 临床试验的科学证据文献检索 2005.1以前文
4、献Medline，Chochrane library 等汇总（主席）讨论汇总讨论指南 专家意见EFNS MGR预防治疗首选次选第三选择-阻滞剂（美托洛尔，心得安） Ca+通道阻滞剂（西比灵） AEDs（VPA,TPM）阿米替林 奈普生 Petasites比索洛尔ASP GBP Magnesium 辅酶Q10等推荐药物Evers, et al. Ear J Neurol. 2006,13:560 1999年以来有几个小样本开放和对照研究显示有效 2004年北美三个较大样本的临床试验（MIGR001，002，003）TPM预防偏头痛的临床试验TPM预防偏头痛的多中心 随机对照临床试验（1）三个临床
5、研究的共同点研究目的 评价TPM预防治疗偏头痛的有效性和安全性设 计 多中心（49，52，13中心）、随机、双盲、安慰剂对照纳入标准 1265岁，6个月IHS偏头痛病史，28天基线期312次偏头痛发作/m，15d的头痛/m治 疗 MIGR001，002 四个治疗组 TPM50mg/d，100mg/d， 200mg/d， Pla. MIGR003 四个治疗组 TPM100mg/d， 200mg/d，Pla. PROP组 160mg/d.主要和次要终点 6个月治疗期平均每月MG发作频率减少次数有效率（50减少）起效时间平均每月MG天数的变化不良事件三个临床研究的共同点TPM预防偏头痛的多中心 随机
6、对照临床试验（1）结 果 MIGR001和002均显示100mg和200mg组主要和次要指标 的变化均明显优于PLa组，二个剂量组有效性相当， 但100mg组耐受性更好。 MIGR003，200mg组由于脱落的病人多未显示有效性。 100mg组结果同MIGR001和002组。 由于样本量问题TPM未与PROP直接比较，二组均与 placebo组比较显示了相同的有效性。 起效时间在第一个月内。TPM预防MG(001)：发作频率减少/m* P0.001Silberstein SD. Arch Neurol 2004, 61:490TPM预防MG（002）TPM预防MG（003）MG平均频率变化 （
7、TPM vs Pla.）MG平均频率改变 （PROP vs Pla.）TPM100mg/d 预防偏头痛随机、双盲、对照试验的联合分析 前三个重要研究试验设计相同，主要和次要终点相同 前三个重要的临床试验（MIGR001，002，003）均显示：TPM 50mg/d 有效性低100mg/d 有效且耐受性好200mg/d 疗效与100mg/d相似，但耐受性相对差 联合分析（pooled analysis）目的：评价TPM 100mg/d预防MG的有效性及安全性结果（1）TPM100mg/d 预防偏头痛随机、双盲、对照试验的联合分析TPM有效性与Pla.比较Bussone G, et al. Int
8、 Clin Prac 2005,59(8):961结果（2）TPM100mg/d 预防偏头痛随机、双盲、对照试验的联合分析50%的减少结果（3）TPM100mg/d 预防偏头痛随机、双盲、对照试验的联合分析75%的减少结果（4）TPM100mg/d 预防偏头痛随机、双盲、对照试验的联合分析每月MG频率随时间的累积变化耐受性不良事件发生依次：感觉异常 最常见 50.5%机制 碳酸酐酶抑制轻至中度 8%退出多为暂时的，一半病人在26周试验结束前消失疲劳 TPM vs Pla 15% vs 11.8%退出 TPM vs Pla 4.7% vs 0.8%认知相关的不良事件记忆障碍 6.7% 导致停药
9、2.6%注意障碍 6.0% 导致停药 2.1%情绪障碍 6.0%；停药 1.3% 肾结石 3例（0.8%） 均退出 体重 6m平均减少2.5kg，Pla.无改变（+0.1kg）超重的病人 减3.1kg正常BMI者 减1.9kg安全性无安全性问题TPM预防偏头痛的长期疗效（北美3个双盲安慰剂对照研究后的开放延长研究）双盲期（6月）双盲转换期（7w）（减停双盲研究药物）开放扩展期8个月（所有病 人均给TPM医生根据病人反 应逐渐加量至有效剂量）Rapoport A, et al. headache 2006, 46:1151-60TPM预防偏头痛长期疗效Mean cumulative change
10、 in monthly frequency for patients previously randomized to double-blind topiramate or placeboHeadache 2006;46:1151-60BL=baseline DB=双盲 EP=终点 OLE=open-label extensionTPM预防MG机制MGMGTPMTPM多重作用机制GABA及Mg+浓度谷氨酸浓度线粒体异常Ca +通道病与NO相关的功能障碍电压激活的Na及Ca通道GABA受体谷氨酸受体的AMPA或 Kainte亚型碳酸酐酶脑的兴奋性增加三叉N.血管系统功能障碍实验研究显示可能对三
11、叉N.血管系统有抑制作用Haut SR, et al. Lancet Neurol 2006, 5(2): 148 Slorer RJ, et al. Neurology 2003, 60(suppl1): A238AEDs预防MG有效的临床意义目前常用的预防MG的药物是-受体阻滞剂，5-HT拮抗剂，Ca通道阻滞剂及三环类抗抑郁剂，不同药物伴有的副作用范围不同，因此AEDs预防MG有效，增加了医生和患者选择的机会。 TPM对哮喘、DM无禁忌 TPM可用于有肝病的患者（实验室检查无肝功能改变） TPM可用于超体重及肥胖患者 用于MG和Epi共患，可减少不必要的多药治疗，一箭双雕AEDs预防MG有效的临床意义小 结MGR和Epi均系发作性NS慢性疾病，二者临床症 状有重叠常共患，一种疾病存在时，另一种疾病 共同存在的可能性增加。二种疾病均系发作性疾病，治疗包括急性期和预 防性治疗二种。二种疾病的发病机理均与神经元的过度兴奋有关 ，因此针对Epi治疗而开发的一些AEDs，对偏头 痛的预防也有良好效果，TPM和VPA是具有循证 医学证据的MGR预防药物。小 结回顾了TPM预防MGR的几个重要的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究和开放扩展的临床试验，提 示它是有效、安全的药物，延长治疗，有效性进一 步改善。目前已被美国等52个国家批准。 Epi与MGR共病时，AEDs是最好的选择。 谢谢！
