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1、抗炎免疫药物的研究进展邴飞虹依据抗炎免疫药理学的新观 点,综述了非甾体类抗炎免疫 药、甾体类抗炎免疫药和疾 病调修药的药理作用、临床 应用及研究进展既往观点认为,炎症与免疫是 疾病过程中两个独立的过程, 我国学者近年提出,炎症与免 疫是疾病的两个侧面,相互重 叠不可分割由此提出抗炎免疫药理学的新观点。 根据这一观点把抗炎免疫药物重新划 分为:非甾体类抗炎免疫药(Non- steroidal anti- inflammatory immunity drugs,NSAIDs)、甾体类抗炎免疫药 (Steroidal anti-inflammatory immunity drugs,SAIDs)和疾
2、病调修药 (Diseasemodifying drugs,DMDs)1 NSAIDs的研究进展NSAIDs的临床应用非常广泛。它能有 效减轻炎症性疾病的症状与体征。迄 今为止仍是全球使用最多的药物之一 。传统的此类药物包括水杨酸类、丙 酸类、乙酸类、灭酸类、喜康类和吡 唑酮类等。作用机制为抑制前列腺素 (PG)合成。因为PG具有扩张血管、促 进炎性介质渗出、产生或增敏痛觉等 作用PG在慢性炎症反应中有致炎与抗炎 的双重作用。生理条件下的PG能保 护胃黏膜、扩张肾血管。因此 NSAIDs在应用中难免出现治标不治 本,不良反应多的弊端。目前研究 的NSAIDs以不抑制PG合成,而主要 影响PG致炎
3、作用为目标。PG还是环 氧酶(COX)的主要代谢产物当COX途径受到抑制后,脂氧酶活性 相应增加,导致其代谢产物白三烯 增加,而后者也是一类重要的炎症 介质,与PG有协同作用。理想的 NSAIDs应该对PG和白三烯的致炎作 用有双重拮抗作用。现已进入临床 试验阶段的此类药物有替尼达喜 (tenidap),苯恶洛酚等鉴于疗效相近的NSAIDs常常具有不 同的副作用,而对乙酰氨基酚有解 热镇痛作用,却无抗炎作用。经过 基础与临床的大量实验,最终发现 CO党亚型COX-2在药物作用的 特性及炎症产生过程中起着重要作 用COX-2一般很少在正常组织表达,这是 因为内源性皮质激素对其发挥着抑制 效应。当
4、炎症发生时,COX-2在炎症组 织中高度表达,而且表达水平与炎症程 度密切相关,有学者提出COX-2属于诱 导性表达,因此也称诱生性环氧酶。大 量COX-2选择性抑制剂由此不断推出( 如二芳香吡唑类、二芳香咪唑类、庚 烯类、环戊烯类等)COX1 和 COX2的特性比较COX1 COX2生成 存在于正常组织经细胞诱导，存 在于受损伤组织 功能催化合成 PGE2 、PGI2 有稳定 和保护细胞的 作用催化合成PGE2、PGI2 是原炎性，具有强 烈的致炎、致痛作 用FDA批准的第一个COX-2特异性抑制剂 是三环类化合物塞来昔布 (celecoxib),该药于1998年上市。随 之而来的是罗非昔布
5、等“昔布类 ”(coxibs)药物的不断涌现。但临床 应用实践证明该类药物疗效并不比传 统NSAIDs乐观,同时仍具许多不良反应 (ADR)普遍认为COX-2特异性抑制剂比萘 普生、双氯酚酸好,但不比尼美舒 利和布洛芬等传统NSAIDs好。COX- 2特异抑制剂的利与弊提示体内参 与炎症与免疫反应的COX系列还可 能存在更多亚型。另一类NSAIDs是 一氧化氮释放型NSAIDs。这类药物 是基于一氧化氮(NO)药理学研究的 基础,根据拼合原理发展起来硝酸酯类、亚硝酸盐类、S巯基谷胱甘 肽都是NO适宜的供体,与阿司匹林等传 统NSAIDs结合,进入体内后释放出NO和 NSAIDs。其中NSAID
6、s可在体内通过抑 制COX活性发挥抗炎作用,而NO通过抑 制噬中性粒细胞聚集、增加黏膜血流 量促进黏液分泌,减少自由基产生等, 在胃肠道起到PG相同的胃肠黏膜保护 作用,从而减少传统NSAIDs的胃肠道 ADR例如:NO-双氯灭痛、NO-Asprin等 都显示良好的抗炎作用。无论小剂 量短期给药还是连续给药,这些NO 释放型衍生物都能有效降低胃肠道 副作用,甚至对用药前已存在的溃 疡也有一定愈合作用研究表明,NSAIDs的临床应用也在拓展 。除具有良好抗炎、解热和镇痛作用, 用于各种炎性疾病如类风湿性关节炎 、软组织风湿症、骨关节炎以外,还发 现该类药物对肿瘤、阿尔茨海默病、 血栓性疾病等疗效
7、显著。随着研究的 不断深入,COX-2特异性抑制剂和NO释 放型NSAIDs是未来NSAIDs类的主要代 表药物2 SAIDsSAIDs具有强大的抗炎作用和一定的免疫 抑制作用。它能阻止炎症细胞向炎症部 位集中、抑制炎性因子释放,抑制淋巴细 胞的增殖与分化。由于SAIDs严重的不良 反应,临床一般不用于轻症的炎症免疫性 疾病的常规治疗,但是治疗严重的炎症免 疫性疾病(如多发性肌炎、皮肌炎、系统 性红斑狼疮、危重感染、病情急剧恶化 、急症危象)的首选药物近年国内外学者对采用低剂量糖皮质 激素治疗风湿性关节炎(RA)的安全性 给予重新评价,发现低剂量糖皮质激素 治疗RA时很少引起严重ADR(如骨质
8、疏 松),而SARS治疗中,大剂量超常规剂量 使用糖皮质激素可能会带来较严重ADR 的事实,均说明适量应用SAIDs对降低 ADR的积极意义近有采用糖皮质激素“脉冲”疗法 (pulsed corticostereids)治疗RA 患者,虽疗效不尽统一,但无明显药 物ADR,对骨代谢只有短暂的抑制, 不会引起骨质疏松。所以有学者建 议这种“脉冲”疗法可用于严重RA 病情加剧或新的SAIDs应用之前（ 用小剂量脉冲疗法，即每周1次，第一周2 55毫克，以后每周增加25毫克，至 每周1015毫克。 ）小剂量SAIDs不仅具有免疫抑制作 用,还有免疫调节作用。临床上联 合应用生理剂量SAIDs和其他药
9、物, 可以提高内源性防御机制,既能发 挥抗炎作用,还能抵抗细胞自身免 疫反应,这是治疗RA的一种切实可 行的方法SAIDs治疗RA的适应证可能有:抗炎:若应 用NSAID不能缓解RA的疼痛、晨僵、疲劳等 症状,或患者对NSAID不能耐受,可以考虑应 用低剂量SAIDs(如泼尼松);介导疾病调 修药作用:开始治疗RA时采用短期大剂量 SAIDs,减量后配合应用DMDs;特殊适应证 :SAIDs是孕期和哺乳期RA最安全的抗炎药 。有轻度肾衰、老年人、胃肠病患者,使用 小剂量SAIDs比NSAIDs好;RA的特殊类型, 如风湿性关节炎/风湿性肌痛重叠综合征一些用于治疗炎症免疫性疾病的外用 剂型相继被
10、开发。如泼尼松尼酸酯局 部外用治疗类风湿炎疗效较好,且ADR 很少发生。局部用药无或少有全身用 药的严重ADR,因此开发外用剂型仍是 今后SAIDs发展的方向之一3 DMDs研究进展疾病调修药(DMDs)包括免疫抑制药、免 疫增强药和免疫调节药三种。环孢素A 的发现使得免疫抑制药进入了新阶段 。早期免疫抑制药临床多用于抗肿瘤, 主要是利用此类药物能够抑制生长旺 盛的细胞,也包括免疫细胞。选择性不 高环孢素A对T淋巴细胞依赖性免疫反应 有选择性抑制作用,可用于抑制器官移 植后的排斥反应,同时也能用于炎症免 疫性疾病如RA,原发性肾小球疾病和支 气管哮喘。另一种从链霉菌发酵物提 取出来的活性成分他
11、罗利姆(FK506), 其免疫抑制作用强度是环孢素A的 10100倍与FK506结构相似的雷帕霉素在体 内外均具有抗免疫活性。最近发现 某些广谱抗生素,如四环素和小诺 霉素也有抗炎和免疫调节作用,对 类风湿有一定疗效,可能会有新的 应用前景免疫增强药可通过不同途径增强机 体免疫功能。如胞肽(romuride)是 一种比胞壁酰二肽具有更强免疫活 性的免疫增强药。可以激活巨噬细 胞诱导单核因子,刺激造血活性,使 外周血白细胞和血小板增高,还能 刺激补体生成,发挥非特异性抗感 染作用临床用于恢复一种结构类似左旋咪 唑的tilomisole,能促进淋巴细胞 恢复和增殖,提高IL-2,INF的产生, 可
12、适用于治疗RA免疫调节药具有抗炎和双向免疫调节作 用。除一些已上市的免疫球蛋白外,值 得注意的是许多中草药具有抗炎和免 疫调节作用。这些药物的主要成分包 括多糖、苷类和生物碱等。多糖类药 物如黄芪多糖、人参多糖、枸杞多糖 、灵芝多糖、银耳多糖、香菇多糖、 猪苓多糖和云芝多糖等,均有良好的免 疫调节作用与化疗药物配合使用可增加抗肿瘤效 果,并能部分对抗化疗药物对正常淋巴 细胞增殖的抑制作用,因此可用于一些 免疫功能低下或肿瘤的辅助治疗。苷 类药物如白芍总苷、人参总苷、黄芪 甲苷、雷公藤多苷、三七总皂苷,也能 发挥抗炎和免疫调节作用,特别是白芍 总苷对RA有显著疗效,已获国家新药证 书并进入临床使
13、用生物碱类药物包括苦豆碱川乌 总碱槐果碱雷公藤新碱,表现抗 炎和免疫抑制作用。虽目前上 市品种较少,但进入临床研究的 为数不少,相信会是一类有前途 的植物来源DMDs抗炎免疫药理实验方法 学的某些进展抗炎免疫药理学是药理学一门新的 分支学科,其主要研究的目的是探 讨抗炎免疫药物的作用,作用机制 及作用的规律性,寻找防治炎症免 疫功能紊乱性疾病的有效药物,从 而有助于揭示炎症免疫功能紊乱性 疾病的病因和病理机制随着免疫学、分子生物学、病理 学等相关学科的迅速发展,抗炎免 疫药理学领域的研究十分活跃,涉 及面很广,研究内容越来越丰富,而 多学科的相互渗透,使抗炎免疫药 理实验方法学有了较大的进展,
14、这 无疑对抗炎免疫药理学的发展起了 积极的推动作用从整体动物模型和细胞分 子水平两个方面,就近年 来该领域的实验方法学中 的某些主要进展1 关节炎动物模型大鼠佐剂性关节炎(adjuvant arthritis)模型是一种T细胞介导的自 身免疫性疾病模型,是研究抗炎免疫药 物及治疗人类风湿性关节炎药物的理 想的动物模型,已普遍受到人们的重视实验提示,AA免疫反应高峰期脊髓背角 及背根神经节P物质(substance P, SP)含 量增多,耗竭脊髓背角SP,细胞免疫功 能更为亢进,AA病情加重,人为增加脊 髓背角SP含量,AA大鼠免疫水平降低。 推测AA大鼠免疫反应的同时也刺激了 含SP的感觉神
15、经末梢,使脊髓背角SP含 量增多,通过未知通路向高级中枢神经 传递信息,整合后产生某种反馈抑制, 作用于免疫系统,使之不致于反应过强 ,而起到一定的自身保护作用提示免疫调节肽SP,特别是脊髓背 角SP参与AA鼠免疫系统的调节。为 从神经免疫调节探讨AA以及多种自 身免疫性疾病的发病机理,开发新 型抗炎免疫药物提供了新思路型胶原关节炎(collagen typeinduced arthritis, CA)是 Trentham等1977年首次建立的实验性 关节炎模型。1980年代至90年代初期, 国外大量重复,并在临床表现、病理组 织学和免疫学等方面进行了广泛深入 的研究使其不断成熟和完善鸡、小牛
16、、大鼠的型胶原均能引 起关节炎。一般可在啮齿类动物和 灵长类动物中产生。本所先后用小 鼠、大鼠成功地建立了CA模型。 CA与AA有许多相似之处,但在免 疫指标上也有不同CA的免疫功能变化兼有体液免疫和 细胞免疫,动物体内存在针对自身C 的高滴度IgG抗体,这些特性更接近人 的类风湿性关节炎,因治此是筛选和研 究治疗类风湿性关节炎药物的理想模 型, 为今后研究人类与自身免疫有关 的疾病提供了一个极有价值的实验模 型2 系统性红斑狼疮动物模型系统性红斑狼疮(SLE)是一种病因未明, 累及多个系统,病程迁延反复的自身免 疫性疾病。多年来,理想的动物模型的 缺乏一直是影响SLE研究的主要原因。 自六十年代起,国内外学者逐渐建立一 系列SLE病理模型,包括自发性和实验 性两类(1)自发性模型:主要包括三种品系小鼠:NZB/NZWF1(B/W)、MRL/MP-lpr(MRL- lpr) 和BXSB。NZB/NZWF1小鼠是NZB
