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1、医学遗传学医学遗传学出生缺陷出生缺陷Birth DefectBirth Defectn出生缺陷（birth defect）也称为先天畸形（congenital malformation），是患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分娩损伤所引起的）可识别的结构或功能缺陷。n人体形成的过程即为形态发生，涉及非常复杂的细胞生物学机制，尽管对所涉及的机制还知之甚少，但科学界已开始了大量的研究。n在许多出生缺陷的发生发展过程中，遗传因素起到了非常重要的作用。有2400种异形综合征（dysmorphic syndrome）是由于单基因缺陷引起的病变，其中至少有500个基因已经被克隆，另有200个基因已经被
2、定位。 第一节 出生缺陷的发生率n估计有50%的人类妊娠在“孕妇”没有知觉的情况丢失了。在所知道的妊娠中15%在12周因自发流产而终止了妊娠n进一步的研究显示因自发流产而终止妊娠的“胎儿”80%85%具有大体形态结构上的异常，这些异常从“胚囊”里完全缺乏胚胎到非常扭曲的身体到某一器官系统的缺失等。n三体、单体、三倍体等染色体异常是50%自发流产发生的原因。n一、先天畸形和围产期死亡率n围产期死亡包括妊娠28周后的死产和出生后一周死亡的婴儿。在所有围产期死亡中，25%30%死于严重的结构畸形，其中80%明确与遗传因素有关。在发展中国家，由于结构畸形引起的围产期死亡相对较低，而环境因素引起的围产期
3、死亡则相对较高。n二、新生儿发病率n已经在全世界范围内开展了新生儿的畸形调查。新生儿的畸形包括严重畸形（major anomaly）和轻度畸形（minor anomaly）。n所谓严重畸形是严重影响患者某些功能或社会接收度的畸形，而轻度畸形往往是指没有医学上或外观上的意义的畸形。n所谓严重畸形和轻度畸形也不是绝对的，如腹股沟疝有时不那么严重，有时则会导致肠的绞窄，需要外科手术加以处理。 n调查显示，新生儿中有2%3%在出生时有严重畸形，考虑到某些畸形在出生时没被觉察（如脑的畸形），新生儿严重畸形的真实发生率是5%，轻度畸形的发生率为10%。n严重畸形的后果取决于出生缺陷的严重程度以及是否采取了
4、治疗措施，一般而言，25%在早期死亡，25%具有严重的智能或身体上的残疾，50%经过治疗后预后良好。 常见严重的先天性结构畸形的发病率系统和畸形发病率/1000出生心血管10室间隔缺损（ventricular septal defect）2.5房间隔缺损（atrial septal defect）1动脉导管未闭（patent ductus arteriosus）1Fallot四联症（tetralogy of fallot）1中枢神经系统10无脑畸形（anencephaly）1脑积 水（hydrocephaly）1小头畸形（microcephaly）1隐性脊柱裂（lumbosacral spin
5、a bifida）2胃肠道4唇/腭裂（cleft lip/palate）1.5膈肌先天缺损（diaphragmatic hernia）0.5食管闭锁 （esophageal atresia）0.3肛门闭锁 （imperforate anus）0.2肢体2横向截肢（transverse amputation）0.2泌尿生殖系统4双侧肾发 育不全（bilateral renal agenesis）2多囊肾（polycystic kidneys）（婴儿型）0.02膀胱外翻（bladder exstrophy）0.03n三、儿童死亡率n先天畸形是儿童期死亡的重要原因，在婴儿期25%的死亡原因是严重的结
6、构畸形；1 10岁间下降到20%；1015岁又下降到7.5。 结构畸形的发病率发病率自发流产前三个月8085第二个三个月25所有儿童出生时出现严 重畸形23后来出现的严重畸形2轻度畸形10围产 期死亡25出生后第一年死亡2519岁死亡201014岁死亡7.5第二节 出生缺陷的临床特征n一、出生缺陷的定义和分类 n简单畸形（simple abnormalities）n简单畸形可能是以遗传为基础的，也可能是非遗 传性的。畸形学家将简单畸形分为畸形、变形、 畸化和发育不良 n畸形 畸形（malformation）是某一器官或器官的某一部分原发性缺失，其基本原因是发育过程中的遗传缺陷，导致发育过程的阻
7、滞或方向错误。常见的例子有包括房间隔缺损、室间隔缺损在内的先天性心脏病、唇裂或和腭裂、神经管缺损等。许多仅涉及单个器官的畸形显示呈多基因遗传，是基因和环境因子之间的交互作用的结果。多发性畸形更可能是由于染色体畸变。 n畸化 畸化（disruption）是环境因子干扰了正常的发育过程导致器官或组织的异常，有时也称为继发性畸形，环境因子包括缺血（ischemia）、感染（infection）、外伤（trauma）根据定义，变形是非遗传性的，但遗传因素会成为变形发生的易感因子。n变形 变形（deformation）是一种因为不正常的机械力扭曲牵拉正常的结构所形成的缺陷。例如由于羊水减少（oligoh
8、ydramnios）或孪生使宫内拥挤或子宫异常而导致的髋部转位、畸形脚（talipes）。变形常发生于妊娠的后期，所以有进行治疗的可能，因为器官的基本结构是正常的。 n发育异常 发育异常（dysplasia）是细胞不正常地形成组织。这一异常可出现于机体所有特定的组织中，如有一种骨骼发育异常（thanatophoric dysplasia）是由于成纤维细胞生长因子受体（FGFR3）基因突变所致，患者全身骨骼都出现发育异常；相似地的一个例子是外胚层发育异常（ectodermal dysplasia），异常存在于由外胚层起源的多种组织中，如毛发、牙齿、皮肤、指甲等。大多数发育异常是由单基因缺陷引起的
9、。 各种简单畸形的形成时期n多发性畸形n序列征 序列征（sequence）是由单个因素引发的级联反应（cascade）而导致的单一器官缺陷。n如在Potter序列征（Potter sequence）发生中，羊水的慢性渗漏或胎儿尿液排除缺陷羊水过少（oligohydramnios），这导致胎儿压迫（fetal compression），表现为被压扁的面部特征（squashed facial features）、髋部转位、畸形脚、肺发育不全（pulmonary hypoplasia），新生儿常死于呼吸衰竭。Potter序列征n综合征 虽然综合征（syndrome）一词的使用十分宽泛，但在理论上，综
10、合征是指已知致病病因，并具有一定的可识别的畸形模式（pattern）。如染色体畸变引起的Down综合征、单基因缺陷引起的Van der Woude综合征等。已认识的多发性畸形综合征有几千种，这在临床上称为畸形学（dysmorphology），根据关键的异常特征所建立的庞大数据库有助于多发性畸形综合征的临床诊断。尽管如此，还是有许多畸形不能进行诊断，也无法进行预测或再发风险评估。 n关联征 关联征（association）是指几种畸形在发生机制上并不能用上述的序列征、综合征发生的机制来解释，但又非随机地一起发生。关联征的名字通常是首字母缩略词，如VATER关联征是脊椎的（vertebral）、直
11、肠的（anal）、气管食管（tracheoesophageal）、肾脏（renal）畸形的总称。一般认为，关联征的发生与遗传因素没有关系，所以再发风险低。 n二、出生缺陷的诊断n由于完全防止畸形的发生几乎是不可能的，故胎儿宫内早期诊断是预防的必要补充。n随着医学的发展，越来越多的畸形可以在出生前作出明确诊断，有些畸形还可进行宫内治疗。n曾生育过严重畸形儿的孕妇，多次发生自然流产、死胎、死产的孕妇，孕早期服用过致畸药物或有过致畸感染或接触过较多射线，长期处于污染环境及羊水过多或过少的孕妇，均应进行宫内诊断。 n产前出生缺陷的诊断方法主要包括通过羊膜囊穿刺吸取羊水分析胎儿的代谢状况、胎儿的染色体组
12、成、基因是否有缺陷等；通过绒毛膜活检分析胚体细胞的染色体组成；在B超的引导下将胎儿镜插入羊膜腔中直接观察胎儿的体表；B超检查是一种简便易行且安全可靠的宫内诊断方法，可在荧光屏上清楚地看到胎儿的影像；将水溶性造影剂注入羊膜腔，便可在X线荧屏上观察胎儿的大小和外部畸形。脐带穿刺是在B超引导下于孕中期、孕晚期（1732周）经母腹抽取胎儿静脉血用于染色体或血液学各种检查。 第三节 常见的出生缺陷 n一、神经管缺损脊髓裂（myeloschisis）、脊柱裂（spina difida） 无脑畸形（ancncephalus）各 种 类 型 脊 柱 裂 示 意 图 位于腰骶部，外面有皮肤覆盖着，脊髓和脊神经通
13、常是正常的，没有神经症状。n隐性脊柱裂（spina bifida occulta） 隐性脊柱裂隐性脊柱裂n脊膜突出（meningocele)缺损涉及一两个脊椎，脊膜 就从这个孔突出，在表面能 看到一个用皮肤包着的囊。 脊髓脊膜突脊髓脊膜突n脊髓裂由神经沟没有关闭而形成的， 神经组织很广泛地露在表面n阿-希畸形 (Arnold-Chiari malformation)脊髓脊膜突出常合并着延髓和一部分小脑向尾端移位到椎管。上位的颈神经根往往从其椎间孔的水平向着尾端固定在骶部的脊髓下降。由于枕骨大孔被延髓或小脑所阻塞，所以脊髓脊膜突出往往合并脑积水。这些异常的合并发生就叫做阿-希氏畸形。n无脑畸胎(
14、anencephalus)神经管的头部没有合拢，出生时脑是一块露在外面的变性组织。这种缺损几乎总是通连到一个颈部开放的脊髓。头部具有特别的外观：n眼向前突出，n没有颈部，脸面和胸部的表面处在一个平面上。由于这种胎儿缺少吞咽的控制机构，所以妊娠最后两个月的特点就是羊水过多。 n神经管缺损的产前诊断n孕1618周，抽取孕妇静脉血检测其血清AFP，AFP值高于标准为阳性。n孕14 18周，可做超声波检查，一般可明确诊断。n当孕母血清AFP两次结果阳性，而B超不能明确诊断时应做穿刺检查羊水AFP和乙酰胆碱酯酶，孕16 20周为最佳时间。n孕20周后进行X线检查，可作为补充诊断。n其他实验室检查作为辅助
15、诊断。n二、先天性心脏病 胎儿时期心脏血管发育异常而致的畸形疾病，是少年儿童最常见的心脏病。近年来，心血管外科进展迅速，绝大多数先天性心脏大血管畸形均能得到矫治，成功率逐步提高。n先心病的病因多基因遗传所致的先心病（此类患者以心血管畸形为唯一的临床异常）染色体畸变所致先心病单基因遗传的先心病 n先心病常见类型房间隔缺损（atrial septal defect）室间隔缺损（ventricular septal defect）法洛氏四联症（tetralogy of Fallot）n房间隔缺损（ASD ）原始心房间隔在发生上吸收和融合时出现异常，左右心房之间仍残留未闭的房间孔。 n室间隔缺损（VS
16、D）室间隔在胚胎期发育不全，形成异常交通，在心室水平产生左向右的血流分流，它通常是单独存在，但也可是某种复杂心脏畸形的组成部分。 n法洛氏四联症大血管圆锥动脉干转位的发育畸形，主要缺陷 包括肺动脉狭窄、室间隔缺损，升主动脉骑跨 及右心室肥厚。第四节 出生缺陷的病理生理学一、出生缺陷的发生因素n遗传因素n环境因素n遗传与环境因素交互作用69277新生儿中出生缺陷的病因分类病因类类型数量百分比染色体畸变15710.1单基因突变483.1家庭性因素22514.5多基因遗传35623致畸剂493.2宫内因素392.5双胎或多胎因素60.4其他未知因素66943.2总计1549100n遗传因素n染色体畸变染色体畸变的个体常发生智能发育不全和不育，最常见的畸形之一是神经管发育的缺陷。n基因突变约5%的出生缺陷由基因突变引起，主要有：软骨发育不全、肾上腺大、小头畸形、无虹膜、多囊肾、皮肤松垂症、睾丸女性化综合征等。常见出生缺陷的遗传方式遗传 方式畸形单一系统畸形中枢神经系统脑积 水（hydrocephalus）XR
